Darbības ar dokumentu

Ministru kabineta noteikumi Nr.381

Rīgā 2000.gada 31.oktobrī (prot. Nr.52, 12.§)

Zāļu reģistrēšanas noteikumi

Izdoti saskaņā ar Farmācijas likuma 5.panta 3.punktu

I. Vispārīgie jautājumi

1. Šie noteikumi nosaka Latvijas zāļu reģistrā iekļaujamo zāļu (izņemot veterinārās zāles un veterinārfarmaceitiskos produktus) reģistrēšanas kārtību.

2. Saskaņā ar Farmācijas likuma ceturto nodaļu un šiem noteikumiem bezpeļņas organizācijā valsts akciju sabiedrībā "Valsts zāļu aģentūra" (turpmāk - Valsts zāļu aģentūra) reģistrē vai pārreģistrē (reģistrācijas atjaunošana, beidzoties reģistrācijas derīguma termiņam) zāles:

2.1. ja iesniegtajos dokumentos iekļautā informācija (turpmāk - informācija) pierāda zāļu kvalitāti (ķīmiskā, farmaceitiskā un bioloģiskā informācija), efektivitāti un drošību (farmakoloģiskā, toksikoloģiskā un klīniskā informācija) parastos lietošanas apstākļos, izņemot gadījumus, kad homeopātiskās zāles (zāles, kas izgatavotas no produktiem, vielām vai maisījumiem, izmantojot homeopātiskās zāļu izgatavošanas metodes, kas aprakstītas Eiropas farmakopejā vai, ja Eiropas farmakopejā tādas nav aprakstītas, farmakopejās, ko oficiāli lieto Eiropas Savienības dalībvalstīs) un antropozofiskās zāles (zāles, kuru aktīvās vielas izgatavotas pēc antropozofiskajām zāļu izgatavošanas metodēm, izmantojot Eiropas farmakopejā vai citu valstu farmakopejās aprakstītos homeopātiskos zāļu izgatavošanas principus, vai pēc īpašām antropozofiskajām zāļu izgatavošanas metodēm) atzīst par tādām, kuras reģistrējamas pēc vienkāršotas reģistrācijas procedūras;

2.2. ja tās atbilst Farmācijas likumā noteiktajam zāļu skaidrojumam - to sastāvam ir farmakoloģiskā aktivitāte, par to ir izteikti medicīniska rakstura apgalvojumi normatīvi tehniskajā dokumentācijā, arī marķējumā, lietošanas instrukcijā, reklāmas materiālā un citu veidu informācijā (piemēram, norāde uz slimību ārstēšanu vai slimību profilaksi, lietošana diagnostiskam mērķim vai lai atjaunotu, koriģētu vai modificētu fizioloģiskās funkcijas), produktam ir izteikta zāļu forma, ir reģistrēts līdzīgs produkts vai to reklamē noteiktam pacientu lokam.

3. Homeopātiskās zāles reģistrē pēc vienkāršotas reģistrācijas procedūras, ja tās atbilst šādiem nosacījumiem:

3.1. zāles paredzēts lietot tikai orāli (ieņemot caur muti) vai ārīgi;

3.2. zāļu marķējumā un lietošanas instrukcijā vai jebkurā citā informācijā par tām neparādās specifiskas terapeitiskās indikācijas;

3.3. to atšķaidījuma pakāpe garantē zāļu drošību (homeopātisko zāļu izgatavošanā lieto aktīvās vielas, kuras ir zālēs, kas izsniedzamas pret ārsta recepti. Homeopātiskās zāles nedrīkst saturēt vairāk kā 1/10000 daļu no pamattinktūras vai vairāk kā 1/100 daļu no mazākās alopātiskajos zāļu līdzekļos lietojamās devas).

4. Homeopātiskajām zālēm, kuras reģistrē pēc vienkāršotas reģistrācijas procedūras, nav nepieciešama terapeitiskās iedarbības pierādīšana. Vienkāršotai reģistrācijas procedūrai var pakļaut arī tās antropozofiskās zāles, kas iegūtas, pamatojoties uz homeopātisko zāļu izgatavošanas metodēm.

5. Labklājības ministrs apstiprina zāļu reģistrācijas apliecības paraugu, reģistrācijas dokumentācijas izmaiņu apstiprināšanas pieprasījuma veidlapas paraugu un šo noteikumu 6.punktā minēto cenrādi.

6. Reģistrācijas un pārreģistrācijas pieprasītājs (zāļu ražotājs vai viņa pilnvarota persona) atbilstoši Farmācijas likuma 29.pantam un saskaņā ar cenrādi sedz ar zāļu novērtēšanu, reģistrāciju, pārreģistrāciju un ikgadējos ar zāļu reģistrāciju saistītos Valsts zāļu aģentūras izdevumus.

7. Valsts zāļu aģentūra uzsāk zāļu reģistrāciju un pārreģistrāciju, kā arī reģistrē izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā pēc šo noteikumu 6.punktā minēto izdevumu samaksas.

8. Zāles reģistrē 210 dienu laikā pēc reģistrācijas pieprasījuma iesniegšanas.

9. Ja zāles, kuras ir iesniegtas reģistrācijai:

9.1. pārbauda kādā no Eiropas Savienības dalībvalstīm, Valsts zāļu aģentūra pieņem lēmumu neveikt reģistrācijas pieprasījuma detalizētu pārbaudi, kamēr nav saņemti attiecīgās dalībvalsts kompetentās institūcijas sagatavoti pārbaudāmo zāļu analītiskās, farmakotoksikoloģiskās un klīniskās izpētes rezultātu novērtējuma ziņojumi un komentāri. Valsts zāļu aģentūra par šo lēmumu informē attiecīgās dalībvalsts kompetento institūciju un zāļu reģistrācijas pieprasījuma iesniedzēju. Ja Valsts zāļu aģentūra saņem Eiropas Savienības dalībvalsts kompetentās institūcijas sagatavotus analītiskās, farmakotoksikoloģiskās un klīniskās izpētes rezultātu novērtējuma ziņojumus un komentārus par reģistrējamām zālēm, tā 90 dienu laikā pēc novērtējuma ziņojumu un komentāru saņemšanas pieņem lēmumu par Eiropas Savienības dalībvalsts kompetentas institūcijas lēmuma par zāļu reģistrāciju un tās apstiprinātā zāļu apraksta atzīšanu un reģistrē zāles vai, ja uzskata, ka reģistrācija bez ekspertīzes un pārbaudes var radīt risku cilvēka veselībai (attiecībā uz zāļu kvalitāti, drošību un iedarbību), pieņem lēmumu saskaņā ar šajos noteikumos noteiktajām prasībām;

9.2. ir reģistrētas kādā no Eiropas Savienības dalībvalstīm (decentralizētā reģistrācijas procedūra), Valsts zāļu aģentūra pieprasa dalībvalsts kompetentajai institūcijai attiecīgo zāļu analītiskās, farmakotoksikoloģiskās un klīniskās izpētes novērtējuma ziņojumus un komentārus. Valsts zāļu aģentūra 90 dienu laikā pēc novērtējuma ziņojumu un komentāru saņemšanas, pamatojoties uz Eiropas Savienības dalībvalsts institūcijas lēmumu par zāļu reģistrāciju un tās apstiprināto zāļu aprakstu, reģistrē zāles vai, ja tā uzskata, ka attiecīgo zāļu reģistrācija bez ekspertīzes var radīt risku cilvēka veselībai, pieņem lēmumu saskaņā ar šajos noteikumos noteiktajām prasībām.

10. Zāļu reģistrāciju apliecina Valsts zāļu aģentūras izsniegta zāļu reģistrācijas apliecība, kura ir spēkā piecus gadus no zāļu reģistrācijas dienas. Pēc reģistrācijas apliecības derīguma termiņa beigām zāles var pārreģistrēt uz pieciem gadiem, pēc tam kad reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) ir iesniedzis Valsts zāļu aģentūrā pārreģistrācijas pieprasījumu un Valsts zāļu aģentūra ir izvērtējusi dokumentācijā esošo zāļu blakusparādību pārraudzības sistēmā (farmakodrošības sistēma) iegūto informāciju, kā arī citu būtisku informāciju.

11. Zāļu pārreģistrācijai nepieciešamos dokumentus iesniedz ne vēlāk kā 90 dienas pirms zāļu reģistrācijas apliecības termiņa beigām.

12. Laiku, kas nepieciešams, lai no reģistrācijas un pārreģistrācijas pieprasītāja saņemtu nepieciešamo papildu informāciju vai dokumentu ekspertīzei nepieciešamos paskaidrojumus, neieskaita reģistrācijas vai pārreģistrācijas laikā.

II. Reģistrācijas pieprasītāja, reģistrācijas apliecības turētāja (īpašnieka) un eksperta pienākumi

13. Reģistrācijas pieprasītājs nodrošina:

13.1. reģistrācijai un pārreģistrācijai nepieciešamās dokumentācijas sagatavošanu un iesniegšanu atbilstoši šo noteikumu III, IV, V, VI, VII, VIII un IX nodaļā noteiktajām prasībām;

13.2. ka šo noteikumu 18.7. un 18.8.apakšpunktā minētos dokumentus un informāciju sagatavo un paraksta persona ar attiecīgu kvalifikāciju (turpmāk - eksperts) atbilstoši šo noteikumu 14.punktam. Ekspertu ziņojumi veido informācijas daļu, ko reģistrācijas pieprasītājs iesniedz Valsts zāļu aģentūrā kopā ar reģistrācijas pieprasījumu. Ekspertīzes izmaksas sedz reģistrācijas pieprasītājs.

14. Eksperta pienākums atbilstoši kvalifikācijai ir:

14.1. veikt uzdevumus, kas saistīti ar zāļu fizikāli ķīmisko, bioloģisko, toksikoloģisko un farmakoloģisko pārbaudi un klīnisko izpēti, un sniegt objektīvu (kvalitatīvu un kvantitatīvu) informāciju par gūtajiem rezultātiem;

14.2. aprakstīt savus novērojumus saskaņā ar šo noteikumu IV, V, VI, VII, VIII un IX nodaļā noteiktajām prasībām (attiecībā uz pārbaudēm) un precīzi norādīt:

14.2.1. analītiķim vai produkts atbilst norādītajam sastāvam, sniedzot arī pamatojumu par ražotāja izmantotajām kontroles metodēm;

14.2.2. farmakologam vai speciālistam ar līdzīgu eksperimentālo kompetenci produkta toksiskumu un novērotās farmakoloģiskās īpašības;

14.2.3. ārstam reģistrēšanai iesniegto zāļu klīniskās izpētes pārbaudes rezultātus, kas atspoguļo zāļu iedarbību uz cilvēkiem, arī informāciju par to efektivitāti: panesamību, rekomendējamās devas un dozēšanu, terapeitiskās indikācijas, kontrindikācijas un blakusparādības (atbilstoši šo noteikumu 18.8.apakšpunktam);

14.3. pamatot izmantoto publicēto informāciju, kas minēta šo noteikumu 19. un 21.punktā, atbilstoši šo noteikumu III, IV, V, VI, VII, VIII un IX nodaļas nosacījumiem.

15. Reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) nodrošina:

15.1. iesniegtās reģistrācijas dokumentācijas sistemātisku atjaunošanu (ja ir iegūta jauna informācija, kas nebija iekļauta reģistrācijas pieprasījumā), izmaiņu izdarīšanu (ja tiek veikti grozījumi šo noteikumu 14., 18., 22., 24. un 36.punktā un šo noteikumu III, IV, V, VI, VII, VIII un IX nodaļā minētās informācijas un dokumentu saturā vai tiek apstiprinātas izmaiņas atbilstoši šo noteikumu X un XI nodaļas nosacījumiem) un jauna reģistrācijas pieprasījuma iesniegšanu saskaņā ar šo noteikumu IX nodaļu;

15.2. šo noteikumu 18.4. un 18.7.apakšpunktā minēto ražošanas un kontroles metožu ievērošanu un atbilstību zinātnes un tehnikas attīstībai un pierāda galaprodukta (zāles un vielas, kuras bijušas pakļautas visām ražošanas stadijām - visas operācijas zāļu iegūšanai, sākot no materiālu saņemšanas, arī to pārstrāde un iepakošana, līdz galaprodukta noformēšanai, ieskaitot galīgo (izplatīšanai paredzēto) iepakojumu) un tā sastāvdaļu, kā arī ražošanas starpstadiju kontroles atbilstību reģistrācijas dokumentācijai.

16. Reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) pēc zāļu reģistrācijas apliecības saņemšanas saskaņā ar šo noteikumu 109.punktu iesniedz Valsts zāļu aģentūrā informāciju, kas nepieciešama zāļu lietderības (riska) rādītāju pārraudzībai, ziņojumus, kas attiecas uz zāļu blakusparādību pārraudzības sistēmu (farmakodrošības sistēmu), un informē par jebkuru gadījumu, ja zāles ir izņemtas no tirgus citās valstīs, par reģistrācijas anulēšanu un reģistrēto zāļu reģistrācijas apliecības darbības apturēšanu, ja tas saistīts ar zāļu drošību, kā arī zāļu izplatīšanas aizliegumu citās valstīs, norādot konkrētus iemeslus.

17. Pēc zāļu reģistrācijas apliecības saņemšanas tās turētājs (īpašnieks) nodrošina šādu prasību izpildi:

17.1. rakstiski informē Valsts zāļu aģentūru, Valsts farmācijas inspekciju, aptiekas un stacionārā tipa ārstniecības iestādes (slimnīcas) par zāļu izplatīšanas uzsākšanu tirgū Latvijas Republikā un zāļu izplatīšanas pārtraukšanu, norādot piegādes pārtraukšanas iemeslus un paredzamo piegādes pārtraukuma laiku;

17.2. rakstiski informē aptiekas, stacionārā tipa ārstniecības iestādes (slimnīcas) un Valsts farmācijas inspekciju par izmaiņām zāļu sastāvā, preču zīmē, zāļu formā (ja mainās arī marķējums), kā arī par jauna fasējuma un iepakojuma veida izplatīšanas uzsākšanu un noteiktajiem steidzamajiem drošības pasākumiem. Ja izmaiņas attiecas uz noteiktu ražošanas sēriju, norāda sērijas numuru;

17.3. zāļu izņemšanu no tirgus, ja attiecīgo zāļu reģistrācija ir anulēta vai pārreģistrācija ir atteikta, vai reģistrācijas apliecības derīguma termiņš ir beidzies un zāles nav pārreģistrētas.

III. Reģistrācijai un pārreģistrācijai nepieciešamā informācija

18. Lai reģistrētu zāles (izņemot šo noteikumu 22.punktā minēto gadījumu), reģistrācijas pieprasītājs Valsts zāļu aģentūrā iesniedz reģistrācijas pieprasījumu un norāda šādu informāciju:

18.1. tās personas nosaukumu un juridisko adresi, uz kuras vārda paredzēts reģistrēt zāles un kura ir atbildīga par zāļu izplatīšanas uzsākšanu tirgū, kā arī ražotāja nosaukumu un adresi;

18.2. zāļu nosaukumu (ražotāja speciāli dotais nosaukums vai - kopā ar preču zīmi vai zāļu ražotāja nosaukumu - normatīvajos aktos par zāļu marķēšanu noteiktais vispārīgais nosaukums, vai zinātniskais nosaukums);

18.3. zāļu kvalitatīvo un kvantitatīvo sastāvu, kā arī norāda Pasaules Veselības organizācijas ieteikto katras sastāvdaļas starptautisko nepatentēto nosaukumu, ja tāds ir noteikts (nenorādot ķīmisko formulu);

18.4. zāļu ražošanas metodes īsu aprakstu;

18.5. zāļu terapeitiskās indikācijas, kontrindikācijas un blakusparādības;

18.6. zāļu devas, dozējumu, zāļu formu, lietošanas veidu un ievadīšanas ceļu, noteikto uzglabāšanas laiku, piesardzības un drošības pasākumus zāļu uzglabāšanā, zāļu iznīcināšanas kārtību, kā arī iespējamo negatīvo ietekmi uz vidi;

18.7. ražotāja izmantoto kontroles metožu aprakstu (piemēram, katras produkta sastāvdaļas un galaprodukta kvalitatīvo un kvantitatīvo analīžu metodes, sterilitātes (nav pieļaujama dzīvu organismu klātbūtne) un pirogenitātes kontroles metodes, smago metālu klātbūtnes, stabilitātes, toksicitātes un bioloģiskās kontroles, arī starpstadiju kontroles metodes);

18.8. pārbaužu rezultātus, kas iegūti:

18.8.1. fizikāli ķīmiskajās, bioloģiskajās un mikrobioloģiskajās pārbaudēs;

18.8.2. farmakoloģiskajās un toksikoloģiskajās pārbaudēs;

18.8.3. klīniskajā izpētē (jebkurš sistemātisks zāļu pētījums, kas veikts ar cilvēkiem - pacientiem un brīvprātīgām pieaicinātām personām (pētījuma subjekts) -, lai atklātu pētāmā preparāta iedarbību un identificētu jebkuras pētāmā preparāta izraisītās blakusparādības, pētītu preparāta uzsūkšanos, sadalīšanos, metabolismu un izvadi no organisma, lai pārliecinātos par pētāmā preparāta drošību un efektivitāti);

18.9. zāļu paraugus, marķējuma paraugus vai to maketus un Latvijā ražoto zāļu lietošanas instrukcijas projektu latviešu valodā, ja lietošanas instrukcija paredzēta saskaņā ar normatīvajiem aktiem par zāļu marķēšanu, bet ārvalstīs ražotajām zālēm - lietošanas instrukcijas kopijas saskaņā ar normatīvajos aktos par zāļu marķēšanu noteiktajām prasībām vai Eiropas Savienības dalībvalsts kompetentas institūcijas apstiprinātas lietošanas instrukcijas kopijas kopā ar apliecinātu instrukcijas tulkojumu latviešu valodā;

18.10. dokumentu, kas apliecina ražotāja tiesības ražot attiecīgās zāles ražotājvalstī;

18.11. citās valstīs izsniegtu attiecīgo zāļu reģistrācijas apliecību kopijas;

18.12. to Eiropas Savienības dalībvalstu sarakstu, kurās zāles ir iesniegtas reģistrācijai attiecīgā kompetentajā institūcijā (atrodas reģistrācijas procesā);

18.13. Eiropas Savienības dalībvalsts kompetentās institūcijas apstiprinātu zāļu aprakstu vai reģistrācijas pieprasītāja sastādītu zāļu aprakstu saskaņā ar šo noteikumu 36.punktu;

18.14. detalizētu informāciju par jebkuru zāļu reģistrācijas atteikumu, reģistrācijas anulēšanu, ja tā saistīta ar zāļu drošību vai zāļu izplatīšanas aizliegumu citās valstīs, norādot konkrētus iemeslus;

18.15. zāļu ražotājvalsts kompetentās institūcijas apliecinājumu par zāļu ražošanas atbilstību labai ražošanas praksei;

18.16. ģeneratoram (jebkura sistēma, no kuras iegūst radiofarmaceitisku produktu un kas ietver fiksētu primāro ("mātes") radioaktīvo izotopu, no kura iegūst sekundāru ("meitas") radioaktīvo izotopu, kuru izdala ar eluācijas metodi vai ar kādu citu metodi) - vispārīgu sistēmas aprakstu kopā ar detalizētu sistēmas sastāvdaļu aprakstu, kas var iespaidot sekundārā ("meitas") radioaktīvā izotopa sastāvu vai kvalitāti, un informāciju par eluāta vai sublimāta kvalitatīvo un kvantitatīvo saturu.

19. Reģistrācijas pieprasītājs neiesniedz šo noteikumu 18.8.apakšpunktā noteikto farmakoloģisko un toksikoloģisko pārbaužu vai klīniskās izpētes rezultātus, ja viņš var pierādīt vienu no šādiem nosacījumiem:

19.1. zāles būtiski neatšķiras no Latvijā reģistrētajām zālēm (satur tādas pašas aktīvās vielas kā oriģinālās zāles tādā pašā daudzumā, zāļu formā un devā, ir paredzētas tādai pašai terapeitiskai indikācijai un ir pierādīts, ka to biopieejamība ir tāda pati kā oriģinālajām zālēm), kā arī oriģinālo zāļu reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) ir piekritis oriģinālo zāļu reģistrācijas dokumentācijā ietilpstošās farmakoloģiskās, toksikoloģiskās un klīniskās informācijas izmantošanai reģistrācijas dokumentācijas novērtēšanai. Reģistrācijas pieprasījumu var iesniegt tikai pēc oriģinālprodukta reģistrēšanas;

19.2. pieprasījuma iesniedzējs sniedz atsauces uz publikācijām zinātniskajā literatūrā saskaņā ar šo noteikumu III, IV, VII, VIII un IX nodaļu un apliecina, ka reģistrācijai iesniegto zāļu sastāvdaļas ir plaši lietotas medicīniskajā praksē (lietošanā labi pārbaudītas zāles), tām ir atzīta efektivitāte un pieņemams drošības līmenis;

19.3. zāles būtiski neatšķiras no zālēm, kuras vismaz sešus gadus ir reģistrētas Eiropas ekonomiskajā telpā vai Latvijā vai kuras vismaz sešus gadus ir reģistrētas Eiropas ekonomiskajā telpā un ir reģistrētas, kā arī tiek izplatītas Latvijā. Šo noteikumu 20.punktā minētajām zālēm, kuras iegūtas, izmantojot attīstītās tehnoloģijas metodes, šis periods ir ne mazāks kā 10 gadi. Ja zāles ir paredzētas citai terapeitiskai indikācijai, tām ir atšķirīgs lietošanas veids vai devas, reģistrācijas pieprasītājs iesniedz atbilstošo farmakoloģisko un toksikoloģisko pārbaužu vai klīniskās izpētes rezultātus.

20. Šo noteikumu 19.3.apakšpunktā minētās zāles, kuras iegūtas, izmantojot attīstītās tehnoloģijas metodes, ir šādas:

20.1. zāles, kas radītas vienā no šādiem biotehnoloģiskajiem procesiem:

20.1.1. rekombinantās DNS (dezoksiribonukleīnskābes) tehnoloģija;

20.1.2. bioloģiski aktīvus proteīnus kodējošu gēnu kontrolēta ekspresija prokariotos un eikariotos, ieskaitot transformētas zīdītāju šūnas;

20.1.3. hibridomu un monoklonālo antivielu metodes;

20.2. zāles, kas izstrādātas citos biotehnoloģiskajos procesos, kas, pēc Valsts zāļu aģentūras uzskatiem, ir ievērojams jauninājums;

20.3. zāles, kuru lietošanā izmanto jaunu ievadīšanas sistēmu, kas, pēc Valsts zāļu aģentūras uzskatiem, ir ievērojams jauninājums;

20.4. zāles ar pilnīgi jaunām indikācijām, kas, pēc Valsts zāļu aģentūras uzskatiem, ir ar būtisku terapeitisku nozīmi;

20.5. radioizotopus saturošas zāles, kam, pēc Valsts zāļu aģentūras uzskatiem, ir būtiska terapeitiska nozīme;

20.6. zāles, kas, izmantojot attīstītās tehnoloģijas metodes, iegūtas no cilvēka asinīm vai plazmas;

20.7. zāles, kuru ražošanā izmantotie procesi, pēc Valsts zāļu aģentūras uzskatiem, apliecina nozīmīgu tehnisko sasniegumu (piemēram, divdimensiju elektroforēze mikrogravitācijas ietekmē);

20.8. zāles, kas satur jaunas aktīvās vielas, kuras līdz šo noteikumu spēkā stāšanās dienai nebija nevienu Eiropas Savienības dalībvalstīs vai Latvijā reģistrēto zāļu sastāvā.

21. Ja jaunās zāles satur zināmas vielas, bet to kombinācijas līdz šim nav lietotas terapijā, norāda farmakoloģisko un toksikoloģisko pārbaužu un klīnisko pētījumu rezultātus par šo vielu kombināciju un nesniedz dokumentus par katru vielu atsevišķi.

22. Lai reģistrētu homeopātiskās zāles pēc vienkāršotas reģistrācijas procedūras un pierādītu zāļu kvalitāti un produkta viendabīgumu dažādās sērijās (noteikts izejvielu, pakošanas materiālu vai produktu daudzums, ko apstrādā vienā vai vairākos paņēmienos, bet kuri garantē to viendabīgumu), reģistrācijas pieprasītājs Valsts zāļu aģentūrā iesniedz reģistrācijas pieprasījumu un norāda šādu informāciju:

22.1. tās personas nosaukumu un juridisko adresi, kura atbild par zāļu izplatīšanas uzsākšanu tirgū, un ražotāja nosaukumu un adresi;

22.2. homeopātiskās izejvielas vai izejvielu zinātnisko nosaukumu vai citu farmakopejās noteikto nosaukumu un dažādus ievadīšanas ceļus, zāļu formu un noteikto atšķaidījuma pakāpi;

22.3. dokumentāciju, kurā norādīts, kā homeopātiskā izejviela vai izejvielas ir iegūtas un kontrolētas, un pamato to homeopātisko dabu, atsaucoties uz atbilstošu zinātnisko literatūru;

22.4. katras zāļu formas ražošanas un kontroles dokumentāciju, kā arī atšķaidīšanas metodi un potencēšanas (dinamizācijas) aprakstu;

22.5. zāļu ražošanas licences kopiju;

22.6. Eiropas Savienības dalībvalstīs izsniegtu zāļu reģistrācijas apliecību kopijas;

22.7. zāļu paraugus, tiešā un ārējā marķējuma paraugu vai tā maketu un zāļu lietošanas instrukciju, ja lietošanas instrukcija ir paredzēta saskaņā ar normatīvajiem aktiem par zāļu marķēšanu;

22.8. informāciju, kas raksturo zāļu stabilitāti.

23. Ja pēc vienkāršotas reģistrācijas procedūras nepieciešams reģistrēt vairākas homeopātisko zāļu formas, kuras ir atvasinātas no vienas un tās pašas homeopātiskās izejvielas vai izejvielām, iesniedz vienu homeopātisko zāļu reģistrācijas pieprasījumu.

24. Lai pārreģistrētu zāles, izņemot šo noteikumu 25.punktā minēto gadījumu, reģistrācijas pieprasītājs Valsts zāļu aģentūrā iesniedz pārreģistrācijas pieprasījumu un pievieno šādu informāciju:

24.1. zāļu jaunāko aprakstu (ārvalsts pārreģistrācijas pieprasītājs iesniedz aprakstu arī latviešu valodā);

24.2. jaunāko lietošanas instrukciju (ārvalsts pārreģistrācijas pieprasītājs iesniedz instrukciju arī latviešu valodā);

24.3. informāciju par zāļu drošību un efektivitāti, pamatojoties uz preparāta lietošanas pieredzi. Ja informācija, kura aptver iepriekšējo piecu gadu periodu, ir iesniegta iepriekš, norāda iesniegšanas datumu;

24.4. vienu zāļu paraugu un zāļu jaunāko marķējumu.

25. Homeopātiskās zāles, kuras reģistrē pēc vienkāršotas reģistrācijas procedūras, pārreģistrē, ja zāļu reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) rakstiski apliecina, ka iepriekš sniegtajā informācijā nav izmaiņu un Valsts zāļu aģentūra pirms zāļu reģistrācijas apliecības termiņa beigām nav pieprasījusi papildu informāciju.

26. Reģistrācijas dokumentāciju iesniedz šo noteikumu IV, V, VI, VII, VIII un IX nodaļā noteiktajā kārtībā.

27. Zāļu reģistrācijai nepieciešamā informācija sastāv no četrām daļām:

27.1. administratīvā informācija, zāļu apraksts un ziņas par ekspertiem (reģistrācijas dokumentācijas I daļa);

27.2. zāļu fizikāli ķīmiskās un bioloģiskās pārbaudes (reģistrācijas dokumentācijas II daļa);

27.3. toksikoloģiskās un farmakoloģiskās pārbaudes (reģistrācijas dokumentācijas III daļa);

27.4. klīniskā izpēte (reģistrācijas dokumentācijas IV daļa).

28. Ieteikumus reģistrācijas dokumentācijas sagatavošanai, ņemot vērā Valsts zāļu aģentūras priekšlikumus, apstiprina labklājības ministrs.

29. Reģistrācijas dokumentācijā iekļauj visu informāciju par attiecīgo zāļu pārbaudēm, arī par jebkurām nepilnīgām vai pārtrauktām zāļu farmakotoksikoloģiskajām pārbaudēm vai klīnisko izpēti.

30. Reģistrācijas dokumentācijas izvērtējums pamatojams ar informāciju par veikto klīnisko izpēti, arī klīniski farmakoloģisko izpēti, kas veikta, lai noteiktu pētāmā preparāta efektivitāti un drošību, lietojot to cilvēkiem paredzētā veidā atbilstoši paredzētajām terapeitiskajām indikācijām, rekomendētajām devām, devu režīmam un ievadīšanas veidam. Izpētē paredzamais terapeitiskais lietderīgums attaisno iespējamo risku.

31. Visus izmēģinājumus ar dzīvniekiem veic saskaņā ar labas laboratorijas prakses principiem.

32. Īpašās papildu prasības, kas noteiktas imunoloģiskajiem preparātiem - vakcīnām (vielas, kas rada aktīvu imunitāti, arī holeras vakcīna, Kalmeta-Gerēna prettuberkulozes vakcīna BCG, poliomielīta vakcīna, baku vakcīna), serumiem (vielas, ko lieto pasīvās imunitātes radīšanai, arī difterijas antitoksiskais serums, pretbaku globulīns, pretlimfocītu globulīns), toksīniem (vielas, ko lieto imunitātes diagnosticēšanai, arī tuberkulīns un attīrītais tuberkulīna proteīna derivāts PPD, toksīni Šika testam un Dika testam, brucelīns) un alergēnu produktiem (jebkurš preparāts, kas paredzēts, lai identificētu vai izraisītu specifiskas izmaiņas imunoloģiskajā reakcijā uz alergēna reaģentu), un no cilvēka asinīm un plazmas iegūtajām zālēm, kas satur albumīnus, asins recēšanas faktorus un imūnglobulīnus, izņemot asinis, plazmu vai asins šūnas (turpmāk - bioloģiskas izcelsmes zāles), piemērojamas arī šo noteikumu 20.1. un 20.2.apakšpunktā minētajām zālēm, kas iegūtas, izmantojot attīstītās tehnoloģijas metodes.

IV. Reģistrācijas dokumentācijas I daļā iekļaujamā informācija

33. Reģistrācijas dokumentācijas I daļā norāda:

33.1. administratīvo informāciju;

33.2. zāļu aprakstu;

33.3. ziņas par ekspertiem.

34. Administratīvā informācija ir:

34.1. reģistrējamo zāļu nosaukums un aktīvo vielu nosaukums, zāļu forma, lietošanas veids, stiprums un daudzums, arī izplatīšanai paredzēto zāļu galīgais noformējums, ieskaitot iepakojumu, saskaņā ar šo noteikumu 18.punktu;

34.2. reģistrācijas pieprasītāja nosaukums un adrese, kā arī dažādās ražošanas stadijās iesaistīto ražotāju un ražošanas vietas nosaukums un adrese (arī galaprodukta ražotājs, aktīvo vielu ražotājs, juridiskā persona, kura saskaņā ar rakstisku līgumu veic ar zāļu ražošanu saistītas darbības, arī kvalitātes kontroli) un, ja nepieciešams, arī importētāja nosaukums un adrese (saskaņā ar šo noteikumu 18.punktu);

34.3. iesniegtās reģistrācijas dokumentācijas sējumu un eksemplāru skaits.

35. Administratīvās informācijas pielikumā pievieno zāļu ražošanas licences kopiju un to valstu sarakstu, kurās licence piešķirta, kā arī zāļu apraksta kopijas saskaņā ar šo noteikumu 36.punktu, valstu sarakstu, kurās iesniegts zāļu reģistrācijas pieprasījums, citās valstīs izsniegtu attiecīgo zāļu reģistrācijas apliecību kopijas, detalizētu informāciju par zāļu reģistrācijas atteikumu citās valstīs, reģistrācijas anulēšanu un zāļu izplatīšanas aizliegšanu, norādot konkrētus iemeslus.

36. Zāļu aprakstā norāda:

36.1. zāļu nosaukumu saskaņā ar šo noteikumu 18.2.apakšpunktu;

36.2. zāļu kvalitatīvo un kvantitatīvo sastāvu (aktīvajām vielām un palīgvielām), kā arī detalizētu informāciju par zāļu pareizu lietošanu. Lieto Pasaules Veselības organizācijas ieteikto starptautisko nepatentēto nosaukumu, ja tāds ir noteikts. Ja starptautiskā nepatentētā nosaukuma nav, norāda zāļu plaši lietoto (farmakopejās norādīto) nosaukumu vai ķīmisko nosaukumu;

36.3. zāļu formu;

36.4. farmakoloģiskās īpašības un terapeitiskiem nolūkiem nepieciešamos farmakokinētiskos rādītājus;

36.5. klīnisko informāciju:

36.5.1. terapeitiskās indikācijas;

36.5.2. kontrindikācijas;

36.5.3. blakusparādības (biežums un smaguma pakāpe);

36.5.4. īpašus piesardzības pasākumus;

36.5.5. lietošanu grūtniecības un laktācijas periodā;

36.5.6. mijiedarbību ar citām zālēm un citus mijiedarbības veidus;

36.5.7. dozēšanu, devas un lietošanu pieaugušajiem un, ja nepieciešams, - arī bērniem;

36.5.8. simptomus, neatliekamo palīdzību un antidotus pārdozēšanas gadījumā;

36.5.9. īpašus brīdinājumus. Imunoloģiskajiem preparātiem - informāciju par īpašiem pasākumiem, kuri jāievēro personai, kas izplata šos preparātus, un personai, kas izraksta tos pacientam, kā arī informāciju, kas jāievēro pacientam;

36.5.10. zāļu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus;

36.6. farmaceitisko informāciju:

36.6.1. nesaderību (galvenā, nozīmīgākā);

36.6.2. uzglabāšanas laiku (ja nepieciešams, - pēc produkta sākuma stāvokļa atkārtotas iegūšanas vai pēc tiešā iepakojuma pirmreizējās atvēršanas);

36.6.3. speciālus uzglabāšanas nosacījumus;

36.6.4. par pakošanas materiālu (katrs materiāls, ko lieto zāļu iepakošanai (visas operācijas, arī pildīšana un marķēšana, kam pakļauts neiepakots produkts, lai to pārvērstu par galaproduktu), izņemot ārējo taru, kas paredzēta transportēšanai un piegādei. Pakošanas materiālu atkarībā no saskares ar produktu iedala tiešajā un ārējā) un tā sastāvu;

36.6.5. īpašus piesardzības pasākumus, ja nepieciešams iznīcināt neizmantotas zāles vai no tām radušos atkritumus;

36.6.6. reģistrācijas apliecības turētāja (īpašnieka) nosaukumu, tā pastāvīgo adresi vai reģistrēto komercdarbības vietu un preču zīmi (ja tā ir atšķirīga);

36.6.7. pēdējās zāļu apraksta aktualizēšanas (rediģēšanas) datumu;

36.7. radiofarmaceitiskajam produktam (radioloģijā lietojamās zāles, kas lietošanai sagatavotā veidā satur vienu vai vairākus radionuklīdus - radioaktīvos izotopus, izņemot izotopus no slēgtiem avotiem, kas paredzēti medicīniskiem nolūkiem) - pilnīgu radiācijas dozimetrijas informāciju. Nereģistrē radiofarmaceitisku produktu, kuru saskaņā ar ražotāja instrukciju iegūst no reģistrētiem ģeneratoriem, radiofarmaceitiskiem komplektiem (kitiem) - jebkura sagatave, ko kombinē ar radionuklīdiem gala radiofarmaceitiskā produkta iegūšanai (parasti pirms tā lietošanas) un jebkuru citu radionuklīdu, kas ražots kādas citas vielas radioloģiskai iezīmēšanai pirms lietošanas, no kura iegūst radiofarmaceitisku produktu, ārstniecības iestādē, kurai saskaņā ar normatīvo aktu prasībām ir atļauja lietot radiofarmaceitiskos produktus;

36.8. radiofarmaceitiskajam produktam - detalizētas instrukcijas par šo produktu izgatavošanu un kvalitātes kontroli (nozīmē paraugu ņemšanu, pārbaudes atbilstoši specifikācijām, kā arī organizatoriskus pasākumus un dokumentēšanu, lai nodrošinātu, ka materiālu, arī izejvielas, nesāk lietot vai produktu nenodod realizācijai, pirms to kvalitāte nav atzīta par apmierinošu), un, ja nepieciešams, arī maksimālo uzglabāšanas laiku, kurā jebkāds starpprodukts (daļēji pārstrādāta izejviela, kas tiek pakļauta turpmākiem ražošanas posmiem/stadijām, pirms kļūst par neiepakotu produktu, - katrs produkts, kas bijis pakļauts visām ražošanas stadijām, izņemot galīgo iepakošanu), piemēram, eluāts vai lietošanai paredzētas zāles, atbildīs specifikācijām (detalizēts prasību apraksts ražošanas procesā lietotiem vai iegūtiem produktiem vai materiāliem. Tās izmanto par pamatu kvalitātes novērtēšanai).

37. Papildus administratīvajai informācijai saskaņā ar normatīvajiem aktiem par zāļu reģistrāciju un marķēšanu pievieno arī attiecīgo zāļu paraugus, iepakojuma, marķējuma un lietošanas instrukcijas paraugu vai maketu.

38. Saskaņā ar šo noteikumu 14.punktu ekspertu ziņojumus iesniedz atsevišķi par attiecīgo ķīmisko un farmaceitisko dokumentāciju, bioloģisko dokumentāciju, farmakotoksikoloģisko dokumentāciju un klīnisko dokumentāciju.

39. Eksperta ziņojums sastāv no produkta kvalitātes objektīva vērtējuma un izpētes rezultātu analīzes par pētījumiem ar dzīvniekiem un klīnisko izpēti, sniedzot visu izvērtēšanai būtisko informāciju.

40. Eksperts ziņojumu sastāda tādā veidā, lai varētu spriest par produkta sastāvdaļām, kvalitāti, ieteicamajām specifikācijām un kontroles metodēm, drošību, efektivitāti, produkta priekšrocībām un trūkumiem.

41. Visa farmaceitiskā, farmakotoksikoloģiskā un klīniskā informācija apkopojama eksperta ziņojuma pielikumā. Informāciju var sniegt arī tabulā vai grafiski. Eksperta ziņojumā un kopsavilkumā iekļauj precīzas norādes uz reģistrācijas dokumentācijā iekļauto informāciju.

42. Katru eksperta ziņojumu sagatavo eksperts, kuram ir attiecīgā kvalifikācija un pieredze. Ziņojumu paraksta eksperts un norāda datumu.

43. Eksperta ziņojumam pievieno īsu eksperta izglītības un kvalifikācijas (mācības un darba pieredzes) aprakstu, kā arī norāda eksperta un reģistrācijas pieprasītāja profesionālās attiecības (darba attiecības, cita sadarbība).

V. Reģistrācijas dokumentācijas II daļa

44. Reģistrācijas dokumentācijas II daļā norāda šādu informāciju:

44.1. zāļu kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs;

44.2. ražošanas metodes apraksts;

44.3. izejvielu (jebkura zāļu ražošanai lietota viela, izņemot pakošanas materiālu) kontrole;

44.4. ražošanas procesa starpstadiju laikā veiktās pārbaudes;

44.5. galaprodukta pārbaude;

44.6. stabilitātes pārbaude.

45. Visi zāļu ķīmiskās, farmaceitiskās un bioloģiskās pārbaudes procedūru apraksti atbilst zinātnes attīstības līmenim attiecīgajā laikposmā. Procedūras validē (veic pasākumus, ar kuriem saskaņā ar labas ražošanas prakses prasībām pierāda, ka visi procedūru apraksti, procesi, iekārtas, materiāli, darbības vai sistēmas faktiski dod vēlamos rezultātus) un sniedz validācijas rezultātu, ko apliecina iesniegtie dokumenti.

46. Visas pārbaudes procedūras detalizēti apraksta, lai pēc Valsts zāļu aģentūras pieprasījuma tās varētu atkārtot.

47. Sniedz visas specifiskās aparatūras un iekārtu detalizētu aprakstu un, ja nepieciešams, papildina ar diagrammām. Pārbaudes procedūru aprakstus, kuri ir iekļauti Eiropas farmakopejā (izdota saskaņā ar Eiropas Padomes norādījumiem (divpusējais līgums) un 1964.gada 22.jūlija Eiropas farmakopejas konvenciju) vai dalībvalsts farmakopejā, var aizstāt ar atsauci uz attiecīgo farmakopeju.

48. Laboratorijas reaģentiem norāda ķīmisko formulu, ja nepieciešams, - arī sagatavošanas metodi.

49. Raksturojot izejvielu kvalitatīvo un kvantitatīvo sastāvu, atbilstoši šo noteikumu 18.3.apakšpunktam ievēro šādas prasības, kā arī norāda šādu informāciju:

49.1. visu zāļu izejvielu kvalitatīvajam sastāvam norāda:

49.1.1. aktīvās vielas;

49.1.2. visas palīgvielas (to sastāvu) neatkarīgi no to izcelsmes vai izmantotā daudzuma, arī krāsvielas, konservantus, saistvielas, stabilizatorus, biezinātājus, emulģētājus, garšvielas, aromātiskās vielas u.c.;

49.1.3. zāļu formu ārējā apvalka sastāvdaļas: kapsulas, rektālās kapsulas u.c.;

49.2. šo noteikumu 49.1.apakšpunktā minētajai informācijai pievieno jebkuru informāciju par iepakojumu un, ja nepieciešams, tā noslēgšanas veidu, kā arī informāciju par ierīcēm, ar kuru palīdzību zāles ir paredzēts lietot vai ievadīt un kuras tiks ievietotas vai pievienotas zāļu iepakojumam;

49.3. radiofarmaceitiskajiem komplektiem (kitiem), kurus ir paredzēts attiecīgi radioloģiski iezīmēt pēc to piegādes no ražotāja, aktīvā viela ir tā formulas sastāvdaļa, kas paredzēta radionuklīda nešanai vai piesaistīšanai. Norāda pilnīgu informāciju par radionuklīda ieguves avotu, kā arī papildus norāda jebkuras radioloģiskajai iezīmēšanai svarīgas sastāvdaļas. Ģeneratorā par aktīvo vielu uzskata un norāda gan primāro ("mātes"), gan sekundāro ("meitas") radionuklīdu;

49.4. izejvielu nosaukumus lieto saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

49.4.1. vielām, kuras iekļautas Eiropas farmakopejā vai, ja Eiropas farmakopejā tās nav minētas, kādas Eiropas Savienības dalībvalsts farmakopejā, norāda galveno nosaukumu saskaņā ar attiecīgo farmakopejas monogrāfiju, kā arī izmantoto farmakopeju;

49.4.2. citām vielām norāda Pasaules Veselības organizācijas ieteikto starptautisko nepatentēto nosaukumu, kuram var pievienot nepatentētu nosaukumu vai, ja tāda nav, precīzu zinātnisku nosaukumu. Ja vielām nav starptautiska nepatentēta vai precīza zinātniskā nosaukuma, tās raksturo, norādot, kādā veidā un no kā tās ir iegūtas, un sniedz citu svarīgu informāciju;

49.4.3. krāsvielām norāda "E" kodu saskaņā ar šo noteikumu pielikumu;

49.5. kvantitatīvā sastāva zāļu formā aktīvo vielu raksturošanai katrai aktīvajai vielai norāda masu vai bioloģiskās aktivitātes vienību skaitu devā un masas vai tilpuma vienībā. Bioloģiskās aktivitātes vienības izmanto vielām, kuras nav iespējams ķīmiski aprakstīt. Tās izmanto, ja Pasaules Veselības organizācija ir definējusi starptautisko bioloģiskās aktivitātes vienību (turpmāk - starptautiskā vienība). Ja starptautiskā vienība nav definēta, bioloģiskās aktivitātes vienības izsaka veidā, kas nodrošina nepārprotamu informāciju par vielas aktivitāti. Ja iespējams, norāda bioloģisko aktivitāti uz masas vienību. Papildus sniedz šādu informāciju:

49.5.1. injicējamām zālēm norāda katras aktīvās vielas masu vai bioloģiskās aktivitātes vienības zāļu formā, ņemot vērā produkta izmantojamo tilpumu, ja nepieciešams, - pēc produkta sākuma stāvokļa atkārtotas iegūšanas;

49.5.2. pilienu veidā ievadāmajām zālēm norāda katras aktīvās vielas masu vai bioloģiskās aktivitātes vienības noteiktā pilienu daudzumā, kas atbilst preparāta 1 ml vai 1 g;

49.5.3. sīrupiem, emulsijām, granulātiem un citām zāļu formām, ko ievada mērāmās vienībās, norāda katras aktīvās vielas masu vai bioloģiskās aktivitātes vienības katrā mērāmā tilpuma vienībā;

49.6. aktīvās vielas, kas ir savienojumu vai atvasinājumu formā, kvantitatīvi raksturo ar to kopējo masu un, ja nepieciešams, - ar to aktīvās vielas ekvivalento daudzumu molmasā;

49.7. zāles ar aktīvo vielu, kuras reģistrē pirmo reizi (nevienā citā Eiropas Savienības dalībvalstī iepriekš zāles ar šo vielu nav reģistrētas), raksturojot aktīvās vielas kvantitatīvo saturu, ja aktīvā viela ir sāls vai hidrāts, izsaka aktīvās vielas ekvivalento daudzumu molmasā. Tāpat izsaka visu pēc tam reģistrēto zāļu tās pašas aktīvās vielas kvantitatīvo sastāvu. Minētās prasības par aktīvās vielas sastāva izteikšanu aktīvo vienību masas veidā neattiecas uz radiofarmaceitiskajiem produktiem. Radionuklīdu radioaktivitāti izsaka bekerelos uz konkrēto datumu un, ja nepieciešams, norāda laiku ar atsauci uz attiecīgo laika joslu, kā arī radiācijas tipu;

49.8. imunoloģiskajiem preparātiem norāda kvalitatīvo un kvantitatīvo sastāvu, sniedzot informāciju par bioloģisko aktivitāti vai proteīnu daudzumu, ko izsaka bioloģiskās aktivitātes vienībās vai specifisku proteīnu masas vienībās atkarībā no konkrētā preparāta. Kvantitatīvo sastāvu var izteikt arī imunoloģisko preparātu nosacītās vienībās (starptautiskajās vienībās). Alergēnu preparātiem kvantitatīvo sastāvu izsaka bioloģiskās aktivitātes vienībās vai masas tilpuma vienībās;

49.9. no cilvēka asinīm vai plazmas iegūtajām zālēm norāda kvalitatīvo un kvantitatīvo sastāvu, norādot informāciju par to bioloģisko aktivitāti, ko izsaka bioloģiskās aktivitātes vienībās. Produktiem, kuriem tas ir nepieciešams, kvantitatīvo sastāvu var izteikt arī masas vai starptautiskajās vienībās. Šo zāļu nosaukumā iekļauj aktīvās vielas vispārīgo vai zinātnisko nosaukumu;

49.10. zinātniski pamatotu informāciju par zāļu formas turpmāko attīstību, norādot sastāvu, sastāvdaļas, iepakojuma izvēli un galaproduktā esošo palīgvielu funkcijas. Ja attiecīgās zāles tiek uzskatītas par pārākām, sniedz atbilstošu pamatojumu. Radiofarmaceitiskajiem produktiem minētajā informācijā ir iekļauts atzinums par preparāta ķīmisko un radioķīmisko tīrību un to saistību ar biosadalījumu organismā.

50. Reģistrācijas dokumentācijā zāļu ražošanas metodes aprakstā saskaņā ar šo noteikumu 18.4.apakšpunktu norāda ražošanā lietoto darbību aprakstu. Aprakstā iekļauj šādu informāciju:

50.1. ziņas par dažādām ražošanas stadijām, lai varētu izvērtēt, vai zāļu (zāļu formas) ražošanas procesi var ierosināt nelabvēlīgas izmaiņas zāļu sastāvdaļās;

50.2. ja ražošana ir ilgstoša - pilnu to drošības pasākumu aprakstu, kurus izmanto, lai nodrošinātu galaprodukta viendabīgumu;

50.3. zāļu ražošanas formulu, norādot visu izmantoto vielu kvantitatīvo sastāvu un palīgvielu daudzumu. Nosaukumus norāda atbilstošajā terminoloģijā. Norāda jebkuru vielu, kas var zust ražošanas laikā, un jebkuru pārpalikumu (attiecīgi pamatojot);

50.4. ziņas par ražošanas stadijām, kuru laikā ņem paraugus ražošanas procesa (iekšējām) kontrolēm (ražošanas procesā veikta pārbaude, lai uzraudzītu un, ja nepieciešams, koriģētu procesu, nodrošinot saražotā produkta atbilstību specifikācijai. Vides un iekārtu kontrole ir šīs kontroles sastāvdaļa), ja reģistrācijas dokumentācijā ir norādīta šādu pārbaužu nepieciešamība galaprodukta kvalitātes kontrolei;

50.5. ziņas par eksperimentāliem pētījumiem ražošanas procesa validēšanā, ja izmanto nestandarta ražošanas metodi vai produktam tas ir būtiski;

50.6. steriliem produktiem - informāciju par sterilizācijas procesu vai izmantotajām aseptikas procedūrām.

51. Radiofarmaceitiskajiem komplektiem (kitiem) sagatavošanas metodes aprakstā iekļauj detalizētu informāciju par radiofarmaceitisko komplektu (kitu) ražošanu un informāciju par ieteikto galīgo procesu radiofarmaceitiskā produkta iegūšanai, arī par radionuklīdu kodolreakcijām (preparāta kinētika).

52. Šo noteikumu 53., 54., 55., 56., 57. un 58.punktā noteiktā izejvielas kontrole attiecas uz visām zāļu sastāvdaļām un, ja nepieciešams, - arī uz to iepakojuma sastāvdaļām atbilstoši šo noteikumu 49.1., 49.2. un 49.3.apakšpunktam.

53. Ja aktīvā viela nav raksturota Eiropas farmakopejā vai Eiropas Savienības dalībvalsts farmakopejā vai aktīvā viela ir raksturota Eiropas farmakopejā vai Eiropas Savienības dalībvalsts farmakopejā un ražota, izmantojot citu tehnoloģiju, kas var radīt farmakopejas monogrāfijā neminētus piemaisījumus, kuru adekvātai kontrolei monogrāfija nav piemērota, un tās ražotājs nav reģistrācijas pieprasītājs, aktīvās vielas ražotājs var iesniegt detalizētu ražošanas metodes, ražošanā veiktās kvalitātes kontroles un validācijas procesa aprakstu tieši Valsts zāļu aģentūrai.

54. Šo noteikumu 53.punktā minētajā gadījumā zāļu ražotājs sniedz reģistrācijas pieprasītājam visu informāciju, kas var būt nepieciešama, lai pārņemtu atbildību par zālēm. Ražotājs rakstiski apliecina reģistrācijas pieprasītājam, ka ir nodrošināts sēriju viendabīgums un ka ražošanas process vai galaprodukta kvalificēšanas (pasākums, lai pierādītu, ka iekārtas darbojas pareizi un dod vēlamos rezultātus) rādītāji, to normas un analīzes metodes (specifikācijas) netiks mainītas bez reģistrācijas pieprasītāja informēšanas. Ja ražošanas procesā vai galaprodukta kvalificēšanā rādītāji, normas un analīzes metodes tiek mainītas, Valsts zāļu aģentūrā iesniedz pieteikumu par nepieciešamajām izmaiņām un pievieno attiecīgos dokumentus.

55. Raksturojot izejvielu kontroles procedūru saskaņā ar šo noteikumu 18.7. un 18.8.apakšpunktu, norāda informāciju par pārbaužu rezultātiem, arī īpaši aktīvo vielu sēriju analīzēm, kas attiecas uz visu izmantoto sastāvdaļu kvalitātes kontroli. Informācijas sagatavošanā ievēro šādus nosacījumus:

55.1. par farmakopejā iekļautajām izejvielām:

55.1.1. uz visām vielām, kuras ir iekļautas Eiropas farmakopejā, attiecas Eiropas farmakopejas monogrāfijas;

55.1.2. attiecībā uz citām vielām ražotājs var ievērot nacionālās farmakopejas monogrāfijā noteiktās prasības;

55.1.3. palīgvielas, kas atbilst Eiropas farmakopejas vai kādas Eiropas Savienības dalībvalsts farmakopejas prasībām, uzskatāmas par atbilstošām šo noteikumu 18.7.apakšpunktam. Šādā gadījumā analītisko metožu aprakstu drīkst aizvietot ar detalizētu atsauci uz attiecīgo farmakopeju;

55.1.4. ja izejvielas iegūšanas metode var radīt piemaisījumus, kuru pārbaude saskaņā ar Eiropas farmakopeju vai Eiropas Savienības dalībvalsts nacionālo farmakopeju nav paredzēta, norāda šos piemaisījumus, to maksimālo pieļaujamo daudzumu un apraksta atbilstošās pārbaudes metodes;

55.1.5. krāsviela visos gadījumos atbilst šo noteikumu pielikumam;

55.1.6. katras izejvielu sērijas kārtējās pārbaudes atbilst reģistrācijas dokumentācijā norādītajām metodēm. Ja pārbaudes veiktas, izmantojot metodes, kas nav iekļautas farmakopejā, apliecina, ka šādi kontrolētas izejvielas atbilst attiecīgās farmakopejas prasībām;

55.1.7. ja Eiropas farmakopejas vai Eiropas Savienības dalībvalsts farmakopejas monogrāfijā iekļautā specifikācija nav pietiekama, lai nodrošinātu vielas kvalitāti, Valsts zāļu aģentūra ir tiesīga pieprasīt nepieciešamās papildu specifikācijas no personas, kura ir atbildīga par produkta izplatīšanas uzsākšanu tirgū. Valsts zāļu aģentūra par to informē atbilstošās kompetentās institūcijas, kuras ir atbildīgas par farmakopeju. Persona, kura ir atbildīga par produkta izplatīšanas uzsākšanu tirgū, iesniedz par attiecīgo farmakopeju atbildīgajām kompetentajām institūcijām detalizētu informāciju par specifikāciju nepietiekamību un lietotajām papildu specifikācijām;

55.1.8. ja izejviela nav iekļauta ne Eiropas farmakopejā, ne arī Eiropas Savienības dalībvalsts nacionālajā farmakopejā, var lietot kādas citas valsts farmakopeju. Šādā gadījumā reģistrācijas pieprasītājs iesniedz uz konkrētu izejvielu attiecināto farmakopejas monogrāfijas kopiju, kurā izejviela aprakstīta, kā arī, ja nepieciešams, pievieno validācijas dokumentāciju monogrāfijā aprakstītajam pārbaudes procedūras aprakstam un tās tulkojumu latviešu valodā;

55.2. izejvielas, kas nav iekļautas nevienā farmakopejā, raksturo monogrāfijas veidā, kurā ir šādas sadaļas:

55.2.1. vielas nosaukums, kurš saskaņā ar šo noteikumu 49.4.apakšpunktu ir papildināts ar tirdzniecības vai zinātniskā nosaukuma sinonīmiem;

55.2.2. vielas apraksts, noformēts līdzīgi Eiropas farmakopejā lietotajam, papildināts ar nepieciešamajiem paskaidrojumiem, sevišķi attiecībā uz vielas molekulāro struktūru un, ja nepieciešams, - ar vielas sintēzes metodes atbilstošu aprakstu. Ja vielas var aprakstīt, tikai izmantojot to ražošanas metodi, aprakstu veido pietiekami detalizētu, lai raksturotu sastāva un iedarbības ziņā nemainīgu vielu;

55.2.3. identifikācijas metodes, kuras var pilnībā raksturot ar tehniskajām metodēm, kas lietotas vielas iegūšanā, un pārbaudēm, kuras veicamas ierastajā kārtībā;

55.2.4. tīrības pārbaudes apraksts, kurā norāda visu iespējamo piemaisījumu kopumu, īpaši tos, kas var izraisīt negatīvas sekas, un, ja nepieciešams, - arī tos, kas reģistrācijai pieprasītajā vielu kombinācijā var negatīvi ietekmēt zāļu stabilitāti vai analītiskos rezultātus;

55.2.5. attiecībā uz augu vai dzīvnieku, vai cilvēku izcelsmes saliktām (daudzkomponentu) vielām atsevišķi norāda gadījumus, kad vielu sastāvā ietilpst viena vai vairākas sastāvdaļas ar līdzīgu aktivitāti, kuru kvalitātes noteikšanai drīkst lietot vispārīgu metodi, un gadījumus, kad vairāku farmakoloģisko efektu dēļ nepieciešama atsevišķa sastāvdaļu ķīmiskā, fizikālā vai bioloģiskā kontrole;

55.2.6. ja lieto dzīvnieku vai cilvēku izcelsmes materiālu, apraksta metodes, kuras nodrošina izvairīšanos no iespējamiem patogēniem aģentiem;

55.2.7. radionuklīdiem norāda radionuklīda veidu, izotopa identitāti, iespējamos piemaisījumus, nesēju, izmantošanu un īpatnējo aktivitāti;

55.2.8. norāda izejvielas uzglabāšanas īpašos nosacījumus un, ja nepieciešams, - maksimālo uzglabāšanas laiku pirms atkārtotām pārbaudēm;

55.3. attiecībā uz fizikāli ķīmiskajām īpašībām, kas var ietekmēt biopieejamības efektu, aktīvajām vielām, kuras ir vai nav iekļautas farmakopejās, aktīvo vielu apraksta vispārīgajā daļā (ja no attiecīgajām vielām ir atkarīga zāļu biopieejamība) norāda šādu informāciju:

55.3.1. kristālu formu un šķīdības koeficientu (neattiecas uz vielām, kuras izmanto vienīgi šķīdumu pagatavošanai);

55.3.2. daļiņu izmēru pēc pulverizācijas, ja nepieciešams (neattiecas uz vielām, kuras izmanto vienīgi šķīdumu pagatavošanai);

55.3.3. solvatācijas stāvokli (neattiecas uz vielām, kuras izmanto vienīgi šķīdumu pagatavošanai);

55.3.4. eļļas(ūdens sadalījuma koeficientu. Valsts zāļu aģentūra var pieprasīt pk un ph lielumus, ja uzskata šo informāciju par nepieciešamu.

56. Bioloģiskas izcelsmes zālēm izejviela ir jebkura viela, kura izmantota zāļu ražošanā. Tā iekļauj zāļu sastāvdaļas un, ja nepieciešams, arī iepakojuma sastāvdaļas (saskaņā ar šo noteikumu 49.1., 49.2. un 49.3.apakšpunktu), kā arī izejmateriālus, piemēram, mikroorganismus, augu vai dzīvnieku izcelsmes audus, dzīvnieku vai cilvēku izcelsmes šūnas vai šķīdumus, arī asinis, un biotehnoloģiskās šūnu konstrukcijas. Izejvielu izcelsmi un vēsturi apraksta un dokumentē. Izejvielas aprakstā iekļauj ražošanas shēmu, attīrīšanas un dezaktivācijas metodes un to validāciju un visu lietoto ražošanas procesa (iekšējās) kontroles procedūru aprakstus, kas nodrošina galaprodukta kvalitāti, drošību un atsevišķo sēriju viendabīgumu:

56.1. ja izmanto šūnu bankas, šūnu raksturojumu parāda nemainīgu pirms un pēc ražošanas operācijām;

56.2. veic sākuma materiālu, šūnu banku, seruma vai plazmas fondu un citu bioloģiskas izcelsmes materiālu un, ja iespējams, arī izejmateriālu, no kuriem tie ir atvasināti, pārbaudes attiecībā uz blakus aģentu. Ja nejaušu potenciāli patogēnisku aģentu klātbūtne ir nenovēršama, materiāls izmantojams tikai tādā gadījumā, ja turpmākā apstrāde nodrošina to iznīcināšanu vai dezaktivāciju, un to validē;

56.3. ja iespējams, vakcīnu ražošanas operācijas balsta uz sējmateriāla banku sistēmu un vispāratzītām šūnu bankām. Serumiem izmanto raksturotus izejvielu fondus. Bakteriālām un vīrusu vakcīnām infekcijas aģenta raksturojumu parāda sējmateriālā. Dzīvām vakcīnām atenuācijas (nepatogenitātes, novājinājuma) raksturojumu parāda sējmateriālā. Ja šis rādītājs nav pietiekams, atenuāciju raksturo ražošanas stadijā;

56.4. alergēnu produktiem apraksta izejmateriālu specifikācijas un kontroles metodes. Aprakstā iekļauj informāciju par to savākšanu, specifiskumu, to pirmapstrādi un uzglabāšanu;

56.5. no cilvēka asinīm vai plazmas iegūtajām zālēm norāda un dokumentē izejmateriālu izcelsmi. Apraksta izejmateriāla savākšanas, transportēšanas, uzglabāšanas kritērijus un procedūras. Izmanto noteiktus izejmateriālu fondus.

57. Sniedzot informāciju par zāļu izejvielu kontroli, radiofarmaceitiskajiem produktiem norāda apstaroto mērķa izejvielu.

58. Sniedzot informāciju par dzīvnieku sūkļveidīgās encefalopātijas transmisijas aizkavēšanu, veicot zāļu izejvielu kontroli, reģistrācijas pieprasītājs pierāda, ka zāles ražo saskaņā ar norādījumiem par dzīvnieku sūkļveidīgās encefalopātijas transmisijas riska mazināšanu.

59. Raksturojot ražošanas procesu laikā veiktās starpstadiju pārbaudes, ievēro šādus nosacījumus:

59.1. saskaņā ar šo noteikumu 18.7. un 18.8.apakšpunktu norāda informāciju par pārbaudēm, kuras var veikt ražošanas procesa starpstadijās, lai nodrošinātu tehniskā raksturojuma un ražošanas procesa saskaņotību. Šie pētījumi ir nepieciešami, lai pārbaudītu zāļu atbilstību formulai izņēmuma gadījumā, kad reģistrācijas pieprasītājs galaprodukta pārbaudes veikšanai ierosina izmantot analītisku metodi, kurā nav iekļauta kvalitātes noteikšana visām aktīvajām vielām un palīgvielu sastāvdaļām, uz kurām ir attiecināmas tādas pašas prasības kā uz aktīvajām vielām. Tas attiecas arī uz gadījumu, kad galaprodukta kvalitātes kontrole ir atkarīga no ražošanas procesa (iekšējām) kontrolēm, it īpaši, ja vielas īpašības būtiski ietekmē tās iegūšanas metodi;

59.2. bioloģiskas izcelsmes zāļu ražošanas stadiju kontrolē izmanto procedūras aprakstus un apstiprināšanas kritērijus, kas izdoti kā Pasaules Veselības organizācijas rekomendācijas (bioloģisko vielu normatīvi) visām ražošanas stadiju kontrolēm, kuras nav detalizēti aprakstītas Eiropas farmakopejā vai, ja Eiropas farmakopejā tādas nav iekļautas, dalībvalsts nacionālajā farmakopejā. Inaktivētām vai detoksicētām vakcīnām katra ražošanas cikla laikā kontrolē inaktivāciju vai netoksiskumu, ja vien šī kontrole nav atkarīga no pārbaudes, kuras veikšanai izmantojamo izmēģinājuma dzīvnieku skaits ir ierobežots. Šādā gadījumā pārbaudi veic, kamēr sasniedz ražošanas stadiju stabilitāti un atbilstību, lai nodrošinātu visa ražošanas procesa (iekšējo) kontroli, un pēc tam to aizvieto tikai ar attiecīgām iekšējām kontrolēm;

59.3. modificēto vai absorbēto alergēnu produktus kvantitatīvi un kvalitatīvi ražošanas procesā raksturo iespējami vēlākā ražošanas stadijā.

60. Galaprodukta pārbaudē iekļauj visas sēriju zāļu formu vienības, kuras izgatavotas no vienāda izejmateriāla daudzuma un pakļautas vienām un tām pašām ražošanas un sterilizācijas operācijām vai, ja ir ilgstošs ražošanas process, visas vienības, kuras saražotas noteiktā laikposmā.

61. Norāda regulāri veiktās galaprodukta pārbaudes katrai galaprodukta sērijai, kā arī visu neregulāri veikto pārbaužu biežumu. Nosaka galaprodukta kvalitātes prasības izplatīšanas uzsākšanas (izlaides) brīdī.

62. Informāciju par galaprodukta pārbaudēm, kas veiktas izlaides brīdī, norāda saskaņā ar šo noteikumu 18.7. un 18.8.apakšpunktu un iesniedz, ievērojot šādus nosacījumus:

62.1. Eiropas farmakopejas vai, ja Eiropas farmakopejā tādas nav aprakstītas, nacionālās farmakopejas monogrāfijas nosacījumi attiecas uz visu produktu zāļu formām, imunoloģiskajiem preparātiem un radiofarmaceitiskajiem produktiem. Bioloģiskas izcelsmes zāļu pārbaudēm, kuras nav detalizēti aprakstītas Eiropas farmakopejā vai, ja Eiropas farmakopejā tādas nav aprakstītas, nacionālajā farmakopejā, izmanto Pasaules Veselības organizācijas rekomendācijās (bioloģisko vielu normatīvos) minētos procedūras aprakstus un apstiprināšanas kritērijus;

62.2. ja zālēm, kuras iekļautas Eiropas farmakopejā vai, ja Eiropas farmakopejā tādas nav aprakstītas, nacionālajās farmakopejās, izmanto citus kontroles procedūras aprakstus, iesniedz apliecinājumu, ka galaprodukts, ja to pārbaudīs saskaņā ar šīm monogrāfijām, atbildīs attiecīgās zāļu formas kvalitātes prasībām, kas noteiktas attiecīgajā farmakopejā.

63. Galaprodukta vispārīgajā raksturojumā norāda informāciju, ievērojot šādus nosacījumus:

63.1. galaprodukta pārbaudījumi attiecas uz vidējo svaru un maksimālo noviržu pārbaudi, uz mehānisko, fizisko vai mikrobioloģisko pārbaudi, organoleptisko raksturojumu, fizikālo raksturojumu, piemēram, blīvuma, ph, refrakcijas koeficienta pārbaudi (ja nepieciešams). Katram no šiem raksturlielumiem katrā atsevišķā gadījumā reģistrācijas pieprasītājs norāda noteiktos standartus un pieļaujamās robežas;

63.2. ja nepieciešams, norāda detalizētu informāciju par pārbaudēs izmantoto aparatūru, iekārtām un standartiem, ja tie nav noteikti Eiropas farmakopejā vai kādā no Eiropas Savienības dalībvalsts farmakopejām vai nav lietojamas farmakopejās noteiktās metodes;

63.3. cietajām zāļu formām, kuras paredzētas orālai lietošanai, nosaka aktīvās vielas vai vielu izdalīšanās un izšķīšanas pakāpes modeļu eksperimentos ārpus organisma (in vitro) . Minētos pētījumus veic arī gadījumos, ja zāles ir paredzēts ievadīt citādi un Valsts zāļu aģentūra to uzskata par nepieciešamu.

64. Raksturojot un nosakot aktīvās vielas identifikāciju un kvantitatīvo saturu galaprodukta pārbaudē, ievēro šādus nosacījumus:

64.1. aktīvās vielas identifikāciju un kvantitatīvo saturu nosaka produkta ražošanas sērijas paraugam vai, individuāli analizējot, atsevišķai devas vienībai;

64.2. aktīvās vielas satura maksimālās pieļaujamās svārstības galaproduktā ražošanas laikā nedrīkst pārsniegt ± 5 %, ja tās nav iespējams pamatot;

64.3. pamatojoties uz stabilitātes pārbaudēm, ražotājs iesaka un pierāda maksimālo aktīvās vielas satura pieļaujamo līmeni galaproduktā līdz tā uzglabāšanas termiņa beigām;

64.4. īpašos gadījumos, ja mikstūrām ir salikts sastāvs, aktīvo vielu ir īpaši daudz vai tās ir mazos daudzumos, ja ir grūtības veikt katras sērijas pētījumus, var neveikt vienas vai vairāku aktīvo vielu pārbaudes galaproduktā ar nosacījumu, ka šādas pārbaudes izdara ražošanas starpstadiju laikā. Tas nav attiecināms uz attiecīgo vielu raksturojumu. Minētā vienkāršotā tehnoloģija ir papildināma ar kvantitatīvā satura novērtējuma metodēm, lai Valsts zāļu aģentūra varētu kontrolēt zāļu atbilstību specifikācijām pēc zāļu izplatīšanas uzsākšanas tirgū;

64.5. ja fizikāli ķīmiskās metodes nesniedz pietiekamu informāciju par produkta kvalitāti, veic produkta bioloģiskās pārbaudes dzīvā organismā (in vivo) vai, piemēram, izolētiem orgāniem - šūnu kultūrās (in vitro) . Šāda veida pārbaudē, ja iespējams, iekļauj arī atsauces materiālus un statistiskās analīzes informāciju, kas nodrošina pieļaujamo robežu aprēķinu. Ja minētās pārbaudes nav iespējams veikt galaproduktam, tās veic ražošanas procesa starpstadiju laikā iespējami vēlākā stadijā;

64.6. ja šo noteikumu 50.punktā minētajā informācijā norādīts, ka zāļu ražošanā izmanto ievērojamu aktīvās vielas daudzumu, galaprodukta pārbaudes aprakstā (kvalitātes specifikācija), ja nepieciešams, iekļauj ķīmisko un toksikoloģiski farmakoloģisko pētījumu par vielā notikušajām izmaiņām, kā arī iespējamo sadalīšanās produktu raksturojumu un kvalitātes noteikšanu.

65. Raksturojot palīgvielu sastāvdaļu kvantitatīvo saturu un nosakot identifikāciju galaprodukta pārbaudē, ievēro šādus nosacījumus:

65.1. ja nepieciešams, palīgvielai veic vismaz identifikācijas pārbaudi;

65.2. krāsvielu identifikācijas pārbaudē konstatē, vai attiecīgā krāsviela ir minēta šo noteikumu pielikumā;

65.3. augšējo un apakšējo robežu pārbaude ir obligāta konservantiem, bet augšējo robežu pārbaude - visām citām palīgvielu sastāvdaļām, kuras var nevēlami ietekmēt fizioloģiskās funkcijas. Augšējo un apakšējo robežu pārbaude ir obligāta palīgvielām, kuras var ietekmēt aktīvās vielas biopieejamību (ja biopieejamību nenosaka citās pārbaudēs).

66. Raksturojot galaprodukta drošības pārbaudi, ievēro šādus nosacījumus:

66.1. papildus reģistrācijas dokumentācijā norādītajām zāļu toksikofarmakoloģiskajām pārbaudēm analītiskajā informācijā iekļauj informāciju par drošības pārbaudēm, piemēram, sterilitāti, bakteriālo endotoksīnu saturu, pirogenitāti un vietējo panesamību (toleranci) dzīvniekiem, ja kvalitātes noteikšanai šādas produkta pārbaudes ir nepieciešams veikt regulāri;

66.2. lai nodrošinātu to bioloģiskas izcelsmes zāļu uzraudzību, kuras nav aprakstītas vai minētas Eiropas farmakopejā vai nacionālajā farmakopejā, izmanto procedūras aprakstus un apstiprināšanas kritērijus, kas izdoti Pasaules Veselības organizācijas rekomendāciju veidā (bioloģisko vielu normatīvi);

66.3. radiofarmaceitiskajiem produktiem norāda radionuklīdo un radioķīmisko tīrību un īpatnējo aktivitāti. Radioaktivitātes līmenis nedrīkst atšķirties vairāk kā par ± 10 % no marķējumā norādītās informācijas. Ģeneratoriem ir nepieciešama detalizēta informācija par primārajiem un sekundārajiem radionuklīdiem. Nodrošina ģeneratora eluātā primāro un sekundāro radionuklīdu un citu ģeneratora sistēmas komponentu pārbaudi. Radiofarmaceitiskajiem komplektiem (kitiem) specifikācijās norāda metodes galaprodukta pārbaudei pēc to radioloģiskās iezīmēšanas. Iekļauj informāciju par radioloģiski iezīmētās sastāvdaļas radioķīmisko un radionuklīdu tīrības kontroli. Jebkuru materiālu, kurš ir svarīgs radioaktivitātei, identificē un analizē.

67. Raksturojot galaprodukta stabilitātes pārbaudi saskaņā ar šo noteikumu 18.6. un 18.7.apakšpunktu, ievēro šādus nosacījumus:

67.1. iesniedz to pētījumu aprakstu, uz kuriem pamatojoties ir noteikts reģistrācijas pieprasītāja ierosinātais uzglabāšanas laiks, vēlamie uzglabāšanas apstākļi un kvalitātes specifikācijas uzglabāšanas termiņa beigās;

67.2. ja galaprodukts var veidot blakusproduktus, reģistrācijas pieprasītājs norāda tos un nosaka raksturošanas metodes un lietojamās pārbaudes procedūras;

67.3. atzinumā norāda analīžu rezultātus, kas apliecina ieteikto produkta glabāšanas ilgumu noteiktajos glabāšanas apstākļos, un informāciju par specifikācijām uzglabāšanas laikā noteiktajos glabāšanas apstākļos;

67.4. norāda maksimālo pieļaujamo sadalīšanās produktu daudzumu zāļu uzglabāšanas laika beigās;

67.5. iesniedz pētījumu par produkta un iepakojuma mijiedarbību, ja šādas mijiedarbības risks ir iespējams, sevišķi attiecībā uz injicējamām vai aerosolu zāļu formā iekšķīgi lietojamām zālēm.

68. Ja bioloģiskas izcelsmes zāļu galaprodukta stabilitātes pārbaudes nav iespējams veikt, tās var veikt ražošanas procesa starpstadijās pēc iespējas vēlākā stadijā. Papildus veic galaprodukta stabilitātes novērtējumu, izmantojot citas sekundārās pārbaudes.

69. Radiofarmaceitisko produktu galaprodukta stabilitātes pārbaudē iekļauj informāciju par ģeneratoru, radiofarmaceitiskajiem komplektiem (kitiem) un radioloģiski iezīmēto produktu stabilitāti. Vairāku devu pudelītēm dokumentē radiofarmaceitisko produktu stabilitāti lietošanas laikā.

VI. Reģistrācijas dokumentācijas III daļa

70. Reģistrācijas dokumentācijas III daļā iekļauj informāciju, kas atspoguļo šajā nodaļā noteikto prasību izpildi.

71. Drošības pārbaudes veic saskaņā ar labas laboratorijas prakses prasībām.

72. Apkopojot toksikoloģisko un farmakoloģisko pārbaužu rezultātus, norāda:

72.1. produkta iespējamo toksicitāti un visus bīstamos vai nevēlamos toksiskos efektus, kas var rasties, to lietojot cilvēkiem. Tie izvērtējami saistībā ar attiecīgo patoloģisko stāvokli;

72.2. produkta kvalitatīvās un kvantitatīvās farmakoloģiskās īpašības, ja produktu cilvēkiem ievada, izmantojot norādīto ievadīšanas veidu. Visi rezultāti ir ticami un izmantojami. Eksperimentālajās metodēs un pētījumu rezultātu novērtēšanā izmanto matemātiskus un statistiskus aprēķinus.

73. Praktizējošās ārstniecības personas tiek informētas par produkta iespējamo terapeitisko iedarbību.

74. Ja zāles ir paredzētas vietējai lietošanai, veic pētījumus par to sistēmiskās uzsūkšanās spēju, pieņemot, ka produktu var lietot uz ieplaisājušas ādas vai citas attiecīgas virsmas. Tikai tad, ja pierāda, ka sistēmiskā uzsūkšanās šādos apstākļos nerada traucējumus, atkārtotas devas sistēmiskās toksicitātes, embrija un augļa toksicitātes (embriotoksicitātes) un reproduktīvo funkciju pārbaudes var neveikt.

75. Ja terapeitisku novērojumu laikā tomēr konstatēta sistēmiskā uzsūkšanās, veic toksicitātes pārbaudes ar dzīvniekiem, arī embriotoksicitātes pārbaudes (ja nepieciešams). Pēc atkārtotas lietošanas vietējās panesamības (tolerances) pārbaudes veic īpaši rūpīgi un tajās iekļauj histoloģiskās pārbaudes. Gadījumos, kas minēti šo noteikumu 85.punktā, veic arī sensitizācijas un jebkura kancerogēnā potenciāla pārbaudes.

76. Bioloģiskas izcelsmes zālēm atbilstību šajā nodaļā noteiktajām prasībām izvērtē katram pētāmajam produktam. Reģistrācijas pieprasītājs pamato veiktās pārbaudes programmu. Izvēloties testēšanas programmu, ievēro šādas prasības:

76.1. visas pārbaudes, kurās nepieciešama atkārtota produkta lietošana, veic, apsverot iespējamo inducēto antivielu pastiprinošo efektu un mijiedarbības iespējas;

76.2. pētījumos iekļauj reproduktīvās funkcijas, embrija un augļa toksicitātes, perinatālās toksicitātes, kā arī mutagēnā un kancerogēnā potenciāla pārbaudes. Ja minēto efektu izcelsme saistāma nevis ar aktīvo vielu, bet citām sastāvdaļām, pētījumus var aizstāt ar to atcelšanas validāciju.

77. Radiofarmaceitiskajiem produktiem norāda, ka toksicitāte var būt saistīta ar radiācijas devu. Diagnostikas jomā lietojamiem radiofarmaceitiskajiem produktiem šī norāde ir obligāta. Terapijā tā ir vēlama. Radiofarmaceitisko produktu drošības un efektivitātes izvērtēšanu saista ar zāļu specifikācijām un radiācijas dozimetrijas aspektiem. Orgānu un audu radiācijas ekspozīciju dokumentē. Absorbētās radiācijas devu aprēķina pēc noteiktas starptautiski atzītas sistēmas, ņemot vērā ievadīšanas ceļu.

78. Ja palīgviela farmācijā tiek izmantota pirmo reizi, to toksikoloģiski un farmakokinētiski pārbauda.

79. Ja zāļu uzglabāšanas laikā iespējama to būtiska degradācija, veic degradācijas produktu toksikoloģisko izvērtēšanu.

80. Dokumentācijā norāda:

80.1. toksicitātes pētījumus;

80.2. reproduktīvo funkciju pārbaudi;

80.3. embriotoksicitātes un perinatālās toksicitātes pētījumus;

80.4. mutagēnā potenciāla pētījumus;

80.5. kancerogēnā potenciāla pētījumus;

80.6. farmakoloģisko efektu, darbības mehānismu un darbības lokalizāciju (farmakodinamiku);

80.7. farmakokinētikas pētījumus;

80.8. vietējo panesamību (toleranci).

81. Dokumentāciju par šo noteikumu 80.1.apakšpunktā noteiktajiem toksicitātes pētījumiem sagatavo, ievērojot šādus nosacījumus:

81.1. vienreizējās devas (akūtās) toksicitātes pētījums (kvalitatīvs un kvantitatīvs pētījums, lai novērtētu iespējamās toksiskās reakcijas uz aktīvās vielas vai vielu vienreizēju ievadīšanu tādās devu proporcijās un fizikāli ķīmiskajā stāvoklī, kas atbilst faktiskajam produktam):

81.1.1. toksicitāti nosaka diviem vai vairākiem zināmu zīdītāju dzimtu un sugu pārstāvjiem, izņemot gadījumu, kad var pamatot vienas sugas pietiekamību. Pētījumā parasti izmanto vismaz divus dažādus preparāta ievadīšanas ceļus, no kuriem viens ir identisks vai līdzīgs cilvēkam paredzētajam, bet otrs nodrošina sistēmisku vielas iedarbību;

81.1.2. norāda pētījumā novērotos simptomus, arī vietējās reakcijas. Laikposmu, kurā novēro izmēģinājuma dzīvniekus, lai konstatētu orgānu vai audu bojājumus vai reģenerāciju, nosaka eksperts. Parasti, nepakļaujot dzīvniekus ilgstošām ciešanām, tas ilgst 14 dienas, bet ne mazāk par septiņām dienām. Gan novērošanas periodā bojā gājušajiem, gan izdzīvojušajiem dzīvniekiem pētījuma beigās veic sekciju. Visiem orgāniem, kuros sekcijas laikā konstatētas makroskopiskas izmaiņas, veic histopatoloģiskās pārbaudes. No pētījumos izmantotajiem dzīvniekiem iegūst iespējami daudz informācijas;

81.1.3. akūtās toksicitātes pārbaudes veic tā, lai atklātu akūtās toksicitātes pazīmes un noteiktu iespējami precīzāk letalitātes cēloni. Izmantojamām dzīvnieku sugām kvantitatīvi novērtē aptuveno letālo devu un iegūst informāciju par efekta atkarību no devas. Detalizēta informācija nav nepieciešama;

81.1.4. pētījumi sniedz priekšstatu par iespējamiem akūtās pārdozēšanas izraisītajiem efektiem cilvēkiem un var būt noderīgi, plānojot atkārtotu devu toksicitātes pētījumu (atkārtotu devas lietošanu piemērotām dzīvnieku sugām);

81.1.5. aktīvo vielu kombināciju pētījumu veic, lai noskaidrotu, vai toksicitāte paaugstinās vai pazeminās, vai parādās jauni toksiskie efekti;

81.2. atkārtotu devu (subakūtās vai hroniskās) toksicitātes pētījums:

81.2.1. atkārtotu devu toksicitātes pārbaudēs atklāj jebkuras fizioloģiskas un patoloģiskas izmaiņas, pētījuma laikā atkārtoti lietojot aktīvo vielu vai aktīvo vielu kombināciju, un šo izmaiņu saistību ar devu;

81.2.2. vēlamas ir divu veidu pārbaudes: īslaicīga, divas līdz četras nedēļas ilga, un ilglaicīga, kuras ilgums ir atkarīgs no klīniskā lietojuma nosacījumiem. Pārbaudes mērķis ir eksperimentāli noteikt produkta netoksiskās devas lielumu. Parasti pārbaude ilgst trīs līdz sešus mēnešus;

81.2.3. zālēm, kas paredzētas tikai vienreizējai ievadīšanai, veic tikai vienu pārbaudi, kas ilgst divas līdz četras nedēļas;

81.2.4. ja eksperts uzskata, ka konkrēto zāļu atkārtotu devu toksicitātes pētījuma ilgums var atšķirties no iepriekš minētā, nepieciešams pamatojums, arī izvēlēto devu lielumam;

81.2.5. atkārtotu devu toksicitātes pārbaudes veic ar divām zīdītājdzīvnieku sugām, no kurām viena nav grauzēji. Produkta ievadīšanas veidu izvēlas atkarībā no paredzamā terapeitiskā lietojuma un sistēmiskās uzsūkšanās iespējām, kā arī norāda dozēšanas metodi un biežumu;

81.2.6. izvēlas maksimālās devas, lai pētījumā atklātu visas iespējamās bīstamās reakcijas. Mazākas devas ļauj noteikt produkta panesamību (toleranci) dzīvniekiem;

81.2.7. ja iespējams, bet vienmēr pētījumos ar mazajiem grauzējiem, eksperimenta veids un kontroles procedūru apraksts atbilst pētāmās problēmas mērogam un ļauj noteikt drošības robežas;

81.2.8. toksiskos efektus izvērtē, pamatojoties uz novērojumiem par izmaiņām dzīvnieku uzvedībā, augšanā, hematoloģiskajām un bioķīmiskajām pārbaudēm, it īpaši tām, kas saistītas ar ekskrēcijas mehānismu, kā arī sekcijas ziņojumiem un histoloģisko informāciju. Katras pārbaužu grupas izvēle un apjoms ir atkarīgs no pētījumos izmantotās dzīvnieku sugas un no zinātnes attīstības līmeņa;

81.2.9. pētot pazīstamu vielu jaunas kombinācijas, ja attiecīgās vielas ir pētītas saskaņā ar šajos noteikumos noteiktajām prasībām, eksperts ir tiesīgs veikt izmaiņas ilglaicīgajās pārbaudēs, iesniedzot attiecīgu savas rīcības pamatojumu, izņemot gadījumus, kad vienreizējās (akūtās) devas vai atkārtotu devu toksicitātes pārbaudes rezultāti liecina par paaugstinātu toksicitāti vai jauniem toksiskiem efektiem.

82. Dokumentāciju par šo noteikumu 80.2.apakšpunktā noteikto reproduktīvo funkciju pārbaudi sagatavo, ņemot vērā citās pārbaudēs atklātos norādījumus par jebkādas kaitīgas iedarbības iespēju uz pēcnācējiem vai vīrišķo vai sievišķo reproduktīvo funkciju traucējumiem.

83. Dokumentāciju par šo noteikumu 80.3.apakšpunktā noteiktās embriotoksicitātes un perinatālās toksicitātes pētījumiem sagatavo, ievērojot šādus nosacījumus:

83.1. pētījumā novērtē novērotos toksiskos, īpaši teratogēnos efektus pēcnācējiem, ja pētāmā viela tikusi ievadīta grūsnam dzīvniekam;

83.2. lai gan, attiecinot šo pētījumu rezultātus uz cilvēkiem, līdz šim tiem ir bijusi ierobežota nozīme iespējamo anomāliju prognozēšanā, tie dod svarīgu informāciju, ja, piemēram, rezultāti uzrāda tādu efektu kā uzsūkšanās vai citas patoloģijas. Šādu pārbaužu atcelšanu pamato, piemēram, sieviete parasti zāles nelietos, ja ir iestājusies grūtniecība vai citu iemeslu dēļ;

83.3. embriotoksicitātes pētījumus parasti veic ar divu dažādu zīdītāju sugu dzīvniekiem, no kurām viena nav grauzēji. Perinatālie un postnatālie pētījumi veicami vismaz ar vienu sugu. Ja ir zināms, ka zāļu metabolisms kādai dzīvnieku sugai ir pielīdzināms tam, kas ir novērojams cilvēkam, vēlams izmantot arī šo dzīvnieku sugu. Turklāt vēlams izmantot arī vienu no tām dzīvnieku sugām, kas izmantotas atkārtotu devu toksicitātes pētījumos;

83.4. pētījuma informācija (dzīvnieku skaits, ievadītās devas un dozēšana, lietošanas ilgums un rezultātu izvērtēšanas kritēriji) ir atkarīga no zinātniskajiem sasniegumiem laikā, kad ir iesniegts reģistrācijas pieprasījums, un no pētījuma rezultātu statistiskās ticamības.

84. Dokumentāciju par šo noteikumu 80.4.apakšpunktā noteiktā mutagēnā potenciāla pētījumiem sagatavo, ievērojot šādus nosacījumus:

84.1. mutagēnā potenciāla pētījuma mērķis ir atklāt izmaiņas, ko viela var izraisīt indivīdu gēnos vai šūnās un kuru dēļ pēcnācēji iedzimtības rezultātā ir pastāvīgi atšķirīgi no saviem priekštečiem. Šis pētījums ir obligāts visām jaunajām vielām;

84.2. pētījuma rezultāti (skaits un tips) un to izvērtēšanas kritēriji ir atkarīgi no zinātnes sasniegumiem laikā, kad iesniegts reģistrācijas pieprasījums.

85. Dokumentāciju par šo noteikumu 80.5.apakšpunktā noteiktā kancerogēnā potenciāla pētījumiem sagatavo, ievērojot šādus nosacījumus:

85.1. lai atklātu kancerogēnās īpašības, parasti veic pētījumus:

85.1.1. ar vielām, kuru ķīmiskā struktūra ir līdzīga zināmiem kancerogēniem vai kokancerogēniem savienojumiem;

85.1.2. ar vielām, kuras ir izraisījušas aizdomīgas izmaiņas ilglaicīgo toksikoloģisko pārbaužu laikā;

85.1.3. ar vielām, kuras ir izraisījušas aizdomīgus rezultātus mutagēnā potenciāla pētījumos vai citās īslaicīgās kancerogenitātes pārbaudēs;

85.2. šādi pētījumi var būt nepieciešami arī vielām, kuras ir paredzēts iekļaut ilgstoši lietojamu zāļu sastāvā;

85.3. nosakot pārbaužu detaļas, ņem vērā zinātnes sasniegumus laikā, kad iesniegts reģistrācijas pieprasījums.

86. Dokumentāciju par šo noteikumu 80.6.apakšpunktā noteikto zāļu farmakoloģisko efektu, darbības mehānisma un darbības lokalizācijas (farmakodinamikas) pētījumiem sagatavo, ievērojot šādus nosacījumus:

86.1. virsraksts ietver norādi uz vielas izraisītās fizioloģiskās sistēmas funkciju izmaiņu, neatkarīgi no tā, vai šīs funkcijas ir normālas vai eksperimentāli modificētas;

86.2. pētījumu veic divos atšķirīgos veidos:

86.2.1. apraksta iedarbības mehānismu, uz kuru balstās rekomendētā terapeitiskā lietošana. Rezultātus izsaka kvantitatīvi, lietojot, piemēram, devas(efekta līknes, laika(efekta līknes, citus rādītājus, un, ja iespējams, salīdzina ar informāciju par vielu, kuras aktivitāte ir izpētīta. Ja vielai piedēvē lielāku ārstniecisko potenciālu, to statistiski pierāda;

86.2.2. eksperts sniedz vispārēju vielas farmakoloģisko raksturojumu, īpašu uzmanību pievēršot blakusiedarbībai. Veic arī fizioloģiskās sistēmas galveno funkciju izpēti. Šo pētījumu veic detalizētāk, ja blakusiedarbību izraisošās devas tuvinās devām, kas rada pamatiedarbību, kuras dēļ vielu piedāvā;

86.3. pētījuma metodes (ja tas nav standarta procedūras apraksts) detalizēti apraksta, lai būtu iespējams tās atkārtot. Eksperts pamato to noderību, kā arī pētījuma rezultātu statistisko nozīmību;

86.4. veic pētījumus par jebkurām kvantitatīvām izmaiņām, kuras izraisīja vielas atkārtota lietošana (ja nav iespējams pamatot pretējo);

86.5. aktīvo vielu kombināciju pārbaudes pamato ar farmakoloģiskajiem rādītājiem vai terapeitiskajām indikācijām:

86.5.1. farmakodinamikas pētījums demonstrē mijiedarbību, kas var palielināt kombinācijas vērtību terapeitiskajā lietojumā;

86.5.2. ja kombināciju zinātniski pamato ar terapeitisku pētījumu, tas parāda, vai paredzamos kombinācijas farmakoloģiskos efektus var pierādīt pētījumos ar dzīvniekiem. Izpēta katras blakusiedarbības nozīmi. Ja kombinācijas sastāvā ir jauna aktīvā viela, veic tās detalizētu pētījumu.

87. Dokumentāciju par šo noteikumu 80.7.apakšpunktā noteiktās farmakokinētikas pētījumiem sagatavo, ievērojot šādus nosacījumus:

87.1. pētījumu veic, lai noskaidrotu aktīvās vielas kustību organismā, un tas ietver ziņas par vielas uzsūkšanos, izplatīšanos, izvietošanos, pārveidošanos (biotransformāciju) un izdalīšanos (ekskrēciju) no organisma;

87.2. dažādo fāžu pētījumu veic, izmantojot fizikālās, ķīmiskās vai bioloģiskās metodes, kā arī novērojumus par pašas vielas faktisko farmakodinamisko aktivitāti;

87.3. informācija par sadalījumu un izvadīšanu no organisma (elimināciju) jeb biotransformāciju un ekskrēciju ir svarīga visos gadījumos, lai noteiktu ķīmiski terapeitisko vielu (antibiotiku u.c.) devu cilvēkiem, kā arī to vielu devu, kuru lietojums ir atkarīgs no to nefarmakodinamiskajiem efektiem (piemēram, reaģenti, ko izmanto diagnostikā);

87.4. veic farmakoloģiski aktīvās vielas farmakokinētiskos pētījumus;

87.5. var nepieprasīt jauno kombināciju farmakokinētikas pētījumus, ja tās sastāv no pazīstamām vielām, kuras ir pētītas saskaņā ar šajos noteikumos noteiktajām prasībām, un ir veiktas to toksicitātes pārbaudes un terapeitiskie eksperimenti.

88. Dokumentāciju par šo noteikumu 80.8.apakšpunktā noteiktās vietējās panesamības (tolerances) pētījumiem sagatavo, ņemot vērā, ka pētījuma mērķis ir pārliecināties, vai zāles (gan aktīvās vielas, gan palīgvielas) nelabvēlīgi neiedarbosies uz ķermeņa daļām, ar kurām tās var nonākt saskarē, lietojot paredzētajā veidā. Izvēlas tādas pārbaudes metodes, kas nošķir mehāniskas lietošanas sekas vai fizikāli ķīmisko iedarbību no toksikoloģiskās vai farmakodinamiskās iedarbības.

VII. Reģistrācijas dokumentācijas IV daļa

89. Reģistrācijas dokumentācijas IV daļā iekļauj informāciju, kas atspoguļo šajā nodaļā noteikto prasību izpildi.

90. Klīniskajā izpētē iegūtā informācija ir pietiekama, lai nodrošinātu zinātniski pamatotu viedokli par to, vai zāles atbilst kritērijiem, kādi noteikti reģistrācijas dokumentācijā. Galvenā prasība ir norādīt visus labvēlīgos un nelabvēlīgos klīniskās izpētes rezultātus. Pirms klīniskās izpētes vienmēr izdara farmakoloģiskās un toksikoloģiskās pārbaudes ar dzīvniekiem saskaņā ar šo noteikumu VI nodaļu.

91. Pētnieks iepazīstas ar farmakoloģisko un toksikoloģisko pētījumu secinājumiem. Reģistrācijas pieprasītājs pētniekam iesniedz pētnieka brošūru, kurā ir visa informācija, kas bija zināma pirms klīniskās izpētes uzsākšanas, arī fizikāli ķīmiskā un bioloģiskā informācija, toksikoloģiskā, farmakokinētiskā un farmakodinamiskā informācija par pētījumiem ar dzīvniekiem un iepriekš veiktās klīniskās izpētes rezultāti, kuros ir pietiekama informācija, lai apstiprinātu paredzētās klīniskās izpētes veidu, apjomu un ilgumu.

92. Pēc pētnieka pieprasījuma reģistrācijas pieprasītājs nodrošina pētniekam pilnīgu farmakoloģisko un toksikoloģisko informāciju. Ja izpētē izmanto dzīvnieku vai cilvēku izcelsmes materiālus, nodrošina to aizsardzību no inficēšanas pirms klīniskās izpētes uzsākšanas.

93. Veicot klīnisko izpēti, ievēro labas klīniskās prakses prasības (starptautisks ētisks un zinātniski pamatots kvalitātes standarts, pēc kura plāno, īsteno, reģistrē un sagatavo ziņojumus par pētījumiem, kuros ir iesaistīti cilvēki. Standarta ievērošana vieš sabiedrībā pārliecību par to, ka ir nodrošinātas izpētes subjektu tiesības, drošība un labklājība, kā arī par to, ka klīniskās izpētes rezultāti ir ticami). Visas klīniskās izpētes fāzes, arī biopieejamības un bioekvivalences pētījumus plāno, veic un par tiem ziņo saskaņā ar labas klīniskās prakses prasībām.

94. Klīnisko izpēti veic saskaņā ar labas klīniskās prakses ētikas principiem. Pirms pētījuma jābūt katra pētījuma subjekta rakstiskai piekrišanai par brīvprātīgu piedalīšanos konkrētajā klīniskajā izpētē. Sponsors (pētījuma pasūtītājs) vai pētnieks iesniedz izskatīšanai attiecīgajā zāļu klīniskās izpētes ētikas komitejā klīniskās izpētes protokolu, procedūru aprakstu (arī statistisko informāciju) un dokumentāciju. Klīnisko izpēti nedrīkst uzsākt pirms rakstiska zāļu klīniskās izpētes ētikas komitejas atzinuma saņemšanas.

95. Pirms klīniskās izpētes uzsākšanas nepieciešams iepriekš sagatavot sistematizētus rakstiskus procedūru aprakstus par klīniskās izpētes organizēšanu, vadīšanu, informācijas apkopošanu, dokumentāciju un pārbaudi.

96. Par klīnisko izpēti ar radiofarmaceitiskajiem produktiem ir atbildīgs ārsts, kurš ir tiesīgs lietot radionuklīdus medicīniskajām vajadzībām.

97. Reģistrācijas pieprasītājs nodrošina šādas dokumentācijas glabāšanas un arhivēšanas prasības:

97.1. pētnieks nodrošina pacienta identifikācijas kodu saglabāšanu vismaz 15 gadus pēc klīniskās izpētes pabeigšanas vai pārtraukšanas;

97.2. pacientu medicīnisko dokumentāciju un citus primāros dokumentus glabā maksimālo laiku, kāds noteikts ārstniecības iestādē vai saskaņā ar normatīvajiem aktiem;

97.3. sponsors vai cits informācijas īpašnieks visu ar izpēti saistīto dokumentāciju glabā tik ilgi, kamēr zāļu reģistrācija ir spēkā. Dokumentācijā ir iekļauts:

97.3.1. protokols, kurā norādīts izpētes pamatojums, mērķi, statistiskie apsvērumi un metodika, apstākļi, kas nosaka izpētes norisi un vadīšanu, un detalizēta informācija par pētāmo preparātu un salīdzinājuma preparātu;

97.3.2. darba standartprocedūru apraksti;

97.3.3. rakstiski atzinumi par protokolu un procedūrām;

97.3.4. pētnieka brošūra;

97.3.5. katra pētījuma subjekta reģistrācijas veidlapa;

97.3.6. klīniskās izpētes beigu ziņojums saskaņā ar normatīvajiem aktiem par zāļu klīniskās izpētes un lietošanas novērojumu veikšanas kārtību;

97.3.7. audita sertifikāts, ja pieejams;

97.4. sponsors vai turpmākais reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) klīniskās izpētes beigu ziņojumu uzglabā piecus gadus pēc zāļu reģistrācijas apliecības termiņa beigām. Jebkuru informācijas un datu īpašnieka maiņu dokumentē;

97.5. visa informācija un dokumenti ir pieejami, ja to pieprasa valsts kompetentās institūcijas pārraudzības un kontroles veikšanai saskaņā ar normatīvajiem aktiem par zāļu klīniskās izpētes un lietošanas novērojumu veikšanas kārtību.

98. Katrs klīniskās izpētes dokuments satur detalizētu informāciju, kas nodrošina objektīvu spriedumu:

98.1. protokols, kurā norādīts klīniskās izpētes pamatojums, mērķi, statistiskie apsvērumi un metodoloģija, apstākļi, kas nosaka pētījuma norisi un tā vadīšanu, un detalizēta informācija par pētāmo preparātu;

98.2. audita sertifikāts, ja tāds ir pieejams;

98.3. pētnieku saraksts, kurā norādīts katra pētnieka vārds un uzvārds, adrese, ieņemamais amats, kvalifikācija un pienākumi izpētē, pētījuma norises vieta un informācijas kopums par katru pacientu, ieskaitot katra pētījuma subjekta reģistrācijas veidlapu;

98.4. klīniskās izpētes beigu ziņojums, ko paraksta pētnieks, bet, ja veikta daudzcentru klīniskā izpēte (klīniskā izpēte, ko veic pēc vienota protokola vairākās vietās un vairāki pētnieki), - visi pētnieki vai atbildīgais pētnieks.

99. Šo noteikumu 98.punktā noteikto dokumentāciju par klīnisko izpēti iesniedz Valsts zāļu aģentūrā.

100. Klīniskajā izpētē iegūto informāciju, kas iegūta katrā atsevišķā pētījumā, apkopo un norāda:

100.1. klīniskajā izpētē iesaistīto pacientu skaitu un dzimumu;

100.2. pacientu atlasi klīniskajam pētījumam, iesaistīto pacientu iedalījumu vecuma grupās un kontroles grupā;

100.3. pacientu skaitu, kas priekšlaicīgi pārtraukuši līdzdalību klīniskajā izpētē, un tās iemeslus;

100.4. ja kontrolēta klīniskā izpēte veikta saskaņā ar minētajiem noteikumiem, norāda, vai kontroles grupa:

100.4.1. nav saņēmusi ārstēšanu;

100.4.2. lietojusi placebo (zāļu forma bez aktīvās vielas, kuru lieto klīniskās izpētes datu kontrolei);

100.4.3. lietojusi citu veidu zāles ar zināmu iedarbību;

100.4.4. saņēmusi citu veidu nemedikamentozu ārstēšanu;

100.5. novēroto blakusparādību biežumu;

100.6. informāciju par pacientiem, kuru iesaistīšanas risks ir īpaši augsts, piemēram, gados veci cilvēki, bērni, sievietes grūtniecības vai menstruāciju laikā vai pacienti, kuru fizioloģiskajam vai patoloģiskajam stāvoklim būtu jāpievērš īpaša uzmanība;

100.7. pētījuma rezultātus, tā efektivitātes parametrus vai novērtēšanas kritērijus;

100.8. rezultātu statistisko novērtējumu, ja to nosaka klīniskās izpētes projekts, un pētījuma mainīgos faktorus.

101. Pētnieks, pamatojoties uz izpētē gūtajiem pierādījumiem, izdara secinājumus un izsaka savu viedokli par zāļu lietošanas drošību paredzētajos lietošanas apstākļos, to saderību, efektivitāti un visu noderīgo informāciju, kas saistīta ar indikācijām un kontrindikācijām, par devām un vidējo ārstēšanas ilgumu, kā arī par īpašiem piesardzības pasākumiem, kas jāievēro zāļu lietošanas laikā, un pārdozēšanas klīniskajiem simptomiem. Ja veikta daudzcentru klīniskā izpēte, atbildīgais pētnieks savā ziņojumā visu izpētē iesaistīto centru vārdā izsaka viedokli par zāļu drošību un efektivitāti.

102. Pētnieks vienmēr izsaka novērojumus par:

102.1. visām pazīmēm, kas liecina par pierašanu, atkarības izpausmēm vai pacienta grūtībām pārtraukt zāļu lietošanu;

102.2. mijiedarbību ar citām vienlaikus lietojamām zālēm;

102.3. kritērijiem, kas nosaka atsevišķu pacientu atbrīvošanu no līdzdalības klīniskajā izpētē;

102.4. letāliem gadījumiem klīniskās izpētes laikā vai novērošanas periodā pēc izpētes beigām.

103. Dokumentācija par vielu jaunu kombināciju ir identiska tai, ko pieprasa par jaunām zālēm, un tā pamato attiecīgās kombinācijas lietošanas drošību un efektivitāti.

104. Informācijas pilnīgu vai daļēju iztrūkumu pamato dokumentācijā. Ja klīniskās izpētes laikā iegūst negaidītus rezultātus, veic papildu pirmsklīniskās, toksikoloģiskās un farmakoloģiskās pārbaudes. Ja zāles ir paredzētas ilgstošai terapijai, sniedz informāciju par visām farmakoloģiskās iedarbības pārmaiņām, kuras konstatē pēc atkārtotas zāļu lietošanas, un nosaka ilgstoši lietojamo devu.

105. Raksturojot klīniskās farmakoloģijas rezultātus, ievēro šādus nosacījumus:

105.1. vērtējot farmakodinamiskās īpašības, ņem vērā, ka farmakodinamisko efektu konstatēšana pētījumos ar cilvēkiem nav pietiekama, lai pamatotu atzinumu par jebkuru noteiktu potenciālo terapeitisko efektu. Raksturo farmakodinamiskās īpašības, kuras nav saistītas ar efektivitāti, kā arī farmakodinamiskās īpašības, kuras ir saistītas ar efektivitāti, un norāda:

105.1.1. farmakoloģiskā efekta atkarību no devas un laika;

105.1.2. dozēšanas un lietošanas veida pamatojumu;

105.1.3. darbības mehānismu, ja tas iespējams;

105.2. aprakstot farmakokinētiku, sniedz informāciju par klīniski būtiskām īpašībām, arī par kinētiskās informācijas izmantošanu, nosakot devas pacientiem, kam ir lielāks risks, un norāda atšķirības farmakokinētiskajā informācijā, kas iegūta pimsklīniskajos pētījumos ar dzīvniekiem un klīniskajā izpētē ar cilvēkiem. Sniedz šādu farmakokinētisko īpašību aprakstu:

105.2.1. uzsūkšanās līmenis (ātrums un apjoms);

105.2.2. sadalījums;

105.2.3. metabolisms;

105.2.4. ekskrēcija;

105.3. raksturojot mijiedarbību, ja paredzēts, ka zāles var lietot vienlaikus ar citām zālēm, lai demonstrētu zāļu iespējamās farmakoloģiskās darbības izmaiņas šajos apstākļos, sniedz informāciju, kas iegūta attiecīgas kombinētas lietošanas pētījumos. Apraksta konstatēto vai iepriekš paredzēto farmakodinamisko un farmakokinētisko mijiedarbību starp pētāmo preparātu un citām zālēm vai vielām, kuras iespējams lietot vienlaikus, piemēram, alkoholu, kofeīnu, tabaku vai nikotīnu, pamatojoties uz zāļu aprakstā iekļauto informāciju par mijiedarbību saskaņā ar šo noteikumu 36.punktu.

106. Raksturojot biopieejamību un bioekvivalenci, ievēro šādus nosacījumus:

106.1. biopieejamību nepieciešams novērtēt gadījumos, ja starp zāļu terapeitisko devu un toksisko devu ir neliela atšķirība vai iepriekšējās pārbaudēs ir atklātas īpatnības, kas var būt saistītas ar farmakokinētiku, piemēram, mainīga uzsūkšanās;

106.2. biopieejamību novērtē, lai raksturotu zāļu bioekvivalenci saskaņā ar šo noteikumu 18.8.apakšpunktu.

107. Klīniskās izpētes efektivitātes un drošības aprakstu sagatavo, ievērojot šādus nosacījumus:

107.1. parasti klīnisko izpēti veic kā kontrolētu klīnisko izpēti un, ja iespējams, izmanto nejaušības metodi (randomizāciju). Citu pētījuma projekta izvēli pamato. Kontrolētajā klīniskajā izpētē ārstēšana, kuru izmanto salīdzināšanai, var būt atšķirīga, un tā ir atkarīga no ētiskiem apsvērumiem. Atsevišķos gadījumos ieteicams salīdzināt jauno zāļu efektivitāti ar jau apstiprinātām zālēm, kuru terapeitiskā efektivitāte jau ir pierādīta, nevis ar placebo. Ja iespējams, īpaši pētījumos, kuros pētāmā preparāta efektivitāti nav iespējams objektīvi noteikt, kā arī lai izvairītos no neobjektivitātes, izmanto randomizācijas un aklo (kodēšanas) metodi, lai nodrošinātu, ka vienai vai vairākām izpētē iesaistītajām pusēm nav zināma pētījuma subjekta piederība pie noteiktas terapeitiskās grupas;

107.2. protokolā norāda lietotās statistiskās metodes, iesaistīto pacientu skaitu un to iekļaušanas pamatojumu (arī aprēķinus par pētījuma apjomu), paredzamo pētījuma informācijas ticamības pakāpi un statistiskās vienības aprakstu. Pasākumus, kas paredzēti, lai novērstu neobjektivitāti, un īpaši randomizācijas metodi, dokumentē. Liels iesaistīto pētījuma subjektu skaits nav uzskatāms par iemeslu, lai pētījumu varētu uzskatīt par pietiekami kontrolētu;

107.3. secinājumi par zāļu efektivitāti un lietošanas drošību, kas iegūti parastas lietošanas apstākļos un nav zinātniski pamatoti, nav uzskatāmi par pierādījumu;

107.4. parastas lietošanas apstākļos iegūtās informācijas kvalitāte ir daudz labāka, ja zāļu efektivitātes un lietošanas drošības informācijas vērtējumu veic vairāki kompetenti pētnieki, kas strādā neatkarīgi;

107.5. vakcīnām un serumiem īpaši svarīgs ir populācijas imunoloģiskais stāvoklis, subjektu vecums un vietējais epidemioloģiskais stāvoklis. Pētījuma laikā tos uzrauga un pilnībā apraksta, kā arī ievēro šādus nosacījumus:

107.5.1. to vakcīnu klīnisko izpēti, kas satur dzīvus un novājinātus slimību izraisītājus, plāno tā, lai atklātu arī aģenta potenciālo pārnesi no vakcinētā uz nevakcinēto subjektu. Ja transmisija ir iespējama, izpēta imunizējošā aģenta genotipa un fenotipa stabilitāti;

107.5.2. turpmākie pētījumi par vakcīnām un alergēniem ietver attiecīgas imunoloģiskās pārbaudes un, ja iespējams, antivielu noteikšanu;

107.6. eksperts ziņojumā iztirzā zāļu lietošanas drošību un vērtēšanas metožu atbilstību dažādos pētījumos;

107.7. norāda visus atsevišķos nelabvēlīgos notikumus, arī novirzes laboratoriskajos rādītājos, īpaši praktiski novērotos nevēlamos notikumus un iedarbības veidu, negatīvās sekas un cēloņsakarību;

107.8. ņemot vērā zāļu izraisītās nevēlamās blakusparādības, kritiski izvērtē lietošanas relatīvo drošību attiecībā uz:

107.8.1. ārstējamo slimību;

107.8.2. citām ārstēšanas metodēm;

107.8.3. pacientu atsevišķu apakšgrupu raksturojumu;

107.8.4. pirmsklīnisko toksikoloģijas un farmakoloģijas informāciju;

107.9. lai mazinātu zāļu izraisītu nevēlamu blakusparādību iespējamību, izstrādā zāļu lietošanas noteikumus.

108. Ja reģistrācijas pieprasītājs var pierādīt, ka par noteiktām terapeitiskām indikācijām, kā arī par zāļu kvalitāti, drošību un efektivitāti paredzētajos lietošanas apstākļos nav iespējams sniegt aptverošu informāciju, jo indikācijas, kurām zāles paredzētas, ir reti sastopamas vai zinātnes līmenis nespēj nodrošināt aptverošu informāciju, vai šādas informācijas iegūšana ir pretrunā ar vispārīgiem medicīniskās ētikas principiem, zāles var reģistrēt, ja ir ievēroti šādi nosacījumi:

108.1. reģistrācijas pieprasītājs Valsts zāļu aģentūras noteiktajā laikposmā ir veicis specifiskus pētījumus, un to rezultāti ir par pamatu lietderības un riska pārvērtēšanai;

108.2. zāles ir pieejamas vienīgi pret ārsta izrakstītu recepti, un pacientam tās var ordinēt tikai stacionārā medicīniskā personāla stingrā uzraudzībā, bet radiofarmaceitiskos produktus - sertificētas personas uzraudzībā;

108.3. zāļu lietošanas instrukcijā un citā medicīniskajā informācijā ir norāde praktizējošām ārstniecības personām, ka informācija par zālēm dažos aspektos pagaidām ir nepilnīga.

109. Reģistrācijas pieprasītājs sniedz šādu informāciju:

109.1. ja zāles jau ir reģistrētas citās valstīs, - Valsts zāļu aģentūrā informāciju par attiecīgajām zālēm un par to zāļu izraisītajām blakusparādībām, kuru sastāvā ir tā pati aktīvā viela, ja iespējams, norādot zāļu devu, kā arī pasaulē pieejamo informāciju par zāļu lietošanas drošības pētījumiem, kuros zāļu izraisītā blakusparādība nozīmē nopietnu neparedzētu reakciju, kura rodas cilvēkam, lietojot zāles parastas lietošanas apstākļos profilakses nolūkos, slimības diagnozes noteikšanai vai slimības ārstēšanai, vai fizioloģisko funkciju modificēšanai;

109.2. par citās valstīs jau atļautajām vakcīnām, ja iespējams, iesniedz informāciju, kas iegūta, novērojot vakcinētus subjektus, lai varētu to salīdzināt ar slimības izplatību starp nevakcinētiem subjektiem;

109.3. raksturo alergēnu produktu reakciju, ja ir palielināta antigēna koncentrācija.

VIII. Nosacījumi zāļu plašai lietošanai

110. Šo noteikumu 19.2.apakšpunktā noteiktajā gadījumā, lai pierādītu, ka zāļu sastāvdaļas plaši lieto medicīniskajā praksē un tās ir pietiekami drošas (saskaņā ar toksikoloģisko un farmakoloģisko informāciju), kā arī tām ir atzīta efektivitāte (saskaņā ar klīnisko dokumentāciju), ievēro šādus nosacījumus:

110.1. lai konstatētu, ka zāļu sastāvdaļas ir plaši lietotas medicīniskajā praksē un ir pietiekami drošas, ņem vērā laiku, cik ilgi viela lietota, vielas lietošanas kvantitatīvos aspektus, vielas lietošanas zinātniskās intereses pakāpi (atspoguļojumu publicētajā zinātniskajā literatūrā) un zinātnisko vērtējumu. Tā konstatēšanai dažādām vielām var būt nepieciešams atšķirīgs laiks. Tomēr jebkurā gadījumā nepieciešamais laiks nedrīkst būt mazāks par 10 gadiem kopš šīs vielas pirmās sistemātiskās un dokumentētās izmantošanas zāļu sastāvā Eiropas Savienībā vai Latvijā;

110.2. reģistrācijas pieprasītāja iesniegtā dokumentācija aptver visus drošības novērtējuma (toksikoloģiskā un farmakoloģiskā informācija) un efektivitātes novērtējuma aspektus (klīniskā dokumentācija), atbilstošu literatūras apskatu vai norādi uz to, ņemot vērā pētījumus pirms un pēc zāļu izplatīšanas uzsākšanas tirgū, kā arī publicēto zinātnisko literatūru par pieredzi epidemioloģisko pētījumu jomā un it īpaši par salīdzinošiem epidemioloģiskiem pētījumiem. Iesniedz visu dokumentāciju - gan produktam labvēlīgo, gan nelabvēlīgo;

110.3. ja dažu pētījumu trūkst, to pamato ar informāciju par to, kā ticami var pierādīt drošības līmeni (toksikoloģiskā un farmakoloģiskā informācija) un efektivitāti (klīniskā dokumentācija);

110.4. ekspertu ziņojumā izskaidro, cik svarīgas ir iesniegtās informācijas atšķirības no informācijas, kas nepieciešama reģistrācijai iesniegtajām zālēm, un sniedz atzinumu, vai pētītās zāles ar esošajām atšķirībām ir uzskatāmas par līdzīgām zālēm, kuras paredzēts reģistrēt;

110.5. reģistrācijas pieprasītājs norāda informāciju par citu zāļu izplatīšanu, kurām ir tādas pašas sastāvdaļas.

IX. Izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā, kuru ieviešanai iesniedzams jauns zāļu reģistrācijas pieprasījums

111. Lai izdarītu zāļu reģistrācijas dokumentācijā grozījumus, kas saistīti ar izmaiņām zāļu sastāvā, reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) Valsts zāļu aģentūrā iesniedz jaunu reģistrācijas pieprasījumu šādos gadījumos:

111.1. ja ir notikušas izmaiņas aktīvajā vielā:

111.1.1. vienas vai vairāku aktīvo vielu pievienošana, arī vakcīnu antigēno sastāvdaļu pievienošana (izņemot cilvēkiem paredzēto gripas vakcīnu);

111.1.2. vienas vai vairāku aktīvo vielu izņemšana no sastāva, arī vakcīnu antigēno sastāvdaļu izņemšana no sastāva;

111.1.3. aktīvās vielas daudzuma izmaiņas;

111.1.4. aktīvās vielas aizstāšana ar citu sāls/estera kompleksu vai atvasinājumu (ar tādu pašu terapeitisko iedarbību);

111.1.5. aktīvās vielas aizstāšana ar citu izomēru vai citu izomēru maisījumu vai izomēru maisījuma aizstāšana ar izolētu izomēru (piemēram, racemāta aizstāšana ar atsevišķu enantomēru);

111.1.6. bioloģiskās vielas vai biotehnoloģiskā produkta aizstāšana ar kādu molekulārās struktūras ziņā atšķirīgu vielu. Ražošanā izmantojamā vektora modifikācija, lai ražotu antigēnu izejmateriālu, ieskaitot no dažādiem avotiem veidoto izejas (galveno) šūnu banku (standartizēta šūnu kultūra, kas sadalīta iepakojumos, kurus paredzēts izlietot vienā operācijā. Sadalīšana nodrošina vienveidību, un iepakojumus glabā apstākļos, kas nodrošina šūnu stabilitāti, parasti (70 °C temperatūrā vai zemākā temperatūrā);

111.1.7. radiofarmaceitiska produkta jauns ligands vai savienojuma mehānisms;

111.2. ja ir notikušas terapeitisko indikāciju izmaiņas (anatomiski terapeitiski ķīmiskā koda trešajā līmenī):

111.2.1. indikācijas maiņa uz citu jomu (ārstēšanā, diagnostikā vai profilaksē);

111.2.2. indikācijas maiņa no vienas terapijas jomas uz citu (ārstēšanā, diagnostikā vai profilaksē);

111.3. ja ir notikušas stipruma, zāļu formas un lietošanas veida izmaiņas (parenterālajām zāļu formām norāda intraarteriālo, intravenozo, intramuskulāro, zemādas un citus ievadīšanas veidus):

111.3.1. biopieejamības izmaiņas;

111.3.2. izmaiņas farmakokinētikā, piemēram, atbrīvošanās ātruma pakāpē;

111.3.3. papildināšana ar jaunu stiprumu;

111.3.4. papildināšana vai aizvietošana ar jaunu zāļu formu;

111.3.5. papildināšana ar jaunu zāļu ievadīšanas veidu.

112. Ja ir notikušas šo noteikumu 111.punktā minētās izmaiņas, Valsts zāļu aģentūra izvērtē zāļu reģistrācijas pieprasījumu un tam pievienoto informāciju un, ja nepieciešams, pieņem lēmumu par attiecīgo zāļu iepriekšējās reģistrācijas anulēšanu.

X. Nelielas izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā

113. Zāļu reģistrācijas dokumentācijā izmaiņas, kuras būtiski negroza informāciju no zāļu kvalitātes, drošības un efektivitātes viedokļa un kuru veikšanai jauns zāļu reģistrācijas pieprasījums nav jāsniedz, ir nelielas izmaiņas (turpmāk - I tipa izmaiņas) saskaņā ar šo noteikumu 114.punktu.

114. I tipa izmaiņas zāļu reģistrācijas dokumentācijā ir šādas:

114.1. izmaiņas zāļu ražotāja licencē:

114.1.1. zāļu ražotāja licences modifikācija. Ir piešķirta jauna licence vai licencē izdarīti grozījumi. Šādos gadījumos licenci iesniedz Valsts zāļu aģentūrā;

114.1.2. mainās zāļu ražotāja nosaukums, bet nemainās ražošanas vieta;

114.1.3. mainās visa ražošanas procesa norises vieta vai ražošanas procesa daļas norises vieta, bet ražošanas procesā vai specifikācijās, arī pārbaudes metodēs izmaiņas nav notikušas;

114.1.4. ražošanas vietai anulēta ražošanas licence;

114.2. mainās zāļu nosaukums - speciāli dotais nosaukums vai vispārīgais nosaukums. (Nosaukums veidojams tā, lai izvairītos no iespējas sajaukt esošo zāļu nosaukumu ar citām zālēm vai starptautisko nepatentēto nosaukumu. Ja zālēm ir vispārīgais nosaukums, veicot izmaiņas, ievēro šādu kārtību: no vispārīgā nosaukuma uz nosaukumu pēc farmakopejas vai starptautisko nepatentēto nosaukumu);

114.3. mainās reģistrācijas apliecības turētāja (īpašnieka) nosaukums vai adrese saskaņā ar šo noteikumu 36.6.6.apakšpunktu. Reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) paliek tā pati persona;

114.4. palīgviela tiek aizstāta ar salīdzināmu palīgvielu, izņemot vielas, kuras nespecifiski ietekmē imunoatbildes pastiprināšanu, ievadot vakcīnas antigēnu, un bioloģiskas izcelsmes palīgvielas. Funkcionālās īpašības saglabājas. Cietajām zāļu formām šķīšanas profilā nav izmaiņu;

114.5. notiek izmaiņas produkta krāsvielās (krāsvielas pievienošana, noņemšana vai nomaiņa. Funkcionālās īpašības saglabājas. Cietajām zāļu formām šķīšanas profilā nav izmaiņu. Lai saglabātu kopējo svaru, jebkuru sastāva korekciju veic ar palīgvielu, kura attiecīgajā brīdī veido lielāko svara daļu);

114.6. notiek izmaiņas produkta aromatizētājos (aromatizētāja pievienošana, noņemšana vai aizvietošana. Piedāvātais aromatizētājs atbilst normatīvajos aktos noteiktajām prasībām par aromatizētāju lietošanu pārtikā. Lai saglabātu kopējo svaru, jebkuru sastāva korekciju veic ar palīgvielu, kura attiecīgajā brīdī veido lielāko svara daļu;

114.7. tiek mainīts tablešu apvalka vai kapsulu svars. Šķīšanas profils nemainās;

114.8. tiek mainīts tiešā iepakojuma materiāla kvalitatīvais sastāvs. Jaunais materiāls ir ekvivalents iepriekšējam, un izmaiņas neattiecas uz steriliem produktiem;

114.9. terapeitiskas indikācijas izslēgšana. No zāļu blakusparādību pārraudzības sistēmas (farmakodrošības sistēma), pirmsklīniskās izpētes un kvalitātes informācijas viedokļa nav šaubu par zāļu drošību turpmākajā lietošanā. Iesniedz pamatojumu;

114.10. ievadīšanas ceļa izslēgšana. No zāļu blakusparādību pārraudzības sistēmas (farmakodrošības sistēma), pirmsklīniskās izpētes un kvalitātes informācijas viedokļa nav šaubu par zāļu drošību turpmākajā lietošanā. Iesniedz pamatojumu. Mērierīces pievienošana vai aizvietošana ar citu mērierīci orālajām šķidrajām zāļu formām un citām zāļu formām. Piedāvātās mērierīces lielums un precizitāte atbilst paredzētajai zāļu lietošanai;

114.11. mainās aktīvās vielas ražotājs. Aktīvās vielas specifikācijas, sintēzes un kvalitātes kontroles metodes neatšķiras no jau apstiprinātajām vai tām ir atbilstības sertifikāts Eiropas farmakopejas prasībām:

114.11.1. aktīvās vielas ražotāja nosaukuma maiņa. Aktīvās vielas ražotājs paliek tas pats;

114.11.2. aktīvās vielas ražošanā izmantotā starpprodukta piegādātāja maiņa. Specifikācijas, sintēzes ceļš un kvalitātes kontroles procedūras ir tādas pašas kā iepriekš apstiprinātās;

114.12. neliela izmaiņa aktīvās vielas ražošanas procesā. Specifikācijas nav nelabvēlīgi ietekmētas, fizikālajās īpašībās nav izmaiņu, nav jaunu piemaisījumu vai nemainās piemaisījuma līmenis, kura dēļ būtu nepieciešams veikt turpmākus pētījumus attiecībā uz drošību, vai ir atbilstības sertifikāts Eiropas farmakopejas prasībām. Aktīvās vielas ražošanā lietotai izejvielai vai starpproduktam izmaiņa specifikācijā. Specifikācijā noteiktas stingrākas prasības vai noteiktas jaunas pārbaudes un norādītas jaunas pieļaujamo normu robežas;

114.13. aktīvās vielas sērijas apjoma maiņa. Informācijā par sēriju apliecina, ka izmaiņa neietekmē produkcijas konsistenci vai fizikālās īpašības;

114.14. aktīvās vielas specifikācijas izmaiņa. Specifikācijā noteiktas stingrākas prasības vai noteiktas jaunas pārbaudes un norādītas jaunas normu robežas;

114.15. izmaiņa zāļu ražošanā. Specifikācijas nav nelabvēlīgi ietekmētas, jaunajā ražošanas procesā iegūst identisku produktu atbilstoši visiem noteiktajiem kvalitātes un efektivitātes rādītājiem. Produkta ražošanas procesu kontroles maiņa. Specifikācijā noteiktas stingrākas prasības vai noteiktas jaunas pārbaudes, kā arī norādītas jaunas pieļaujamo normu robežas;

114.16. galaprodukta sērijas apjoma maiņa. Maiņa neietekmē produkcijas konsistenci;

114.17. zāļu specifikācijas izmaiņa. Specifikācijā noteiktas stingrākas prasības vai jaunas pārbaudes, kā arī norādītas jaunas normu robežas;

114.18. farmakopejā neiekļautu zāļu palīgvielas sintēze vai reģenerācija. Specifikācija nav nelabvēlīgi ietekmēta, nav jaunu piemaisījumu vai nemainās piemaisījuma līmenis, kura dēļ būtu nepieciešams veikt turpmākus pētījumus attiecībā uz drošību, nav izmaiņu fizikāli ķīmiskajās īpašībās;

114.19. zāļu palīgvielas specifikācijas izmaiņa, izņemot vielas, kuras nespecifiski ietekmē imunoatbildes pastiprināšanu, ievadot vakcīnas antigēnu. Specifikācijā noteiktas stingrākas prasības vai noteiktas jaunas pārbaudes, kā arī norādītas jaunas normu robežas;

114.20. zāļu uzglabāšanas laika pagarināšana. Stabilitātes pārbaude ir veikta pēc reģistrācijas dokumentācijā esošā stabilitātes pētījuma protokola. Pārbaudē pierādīts specifikācijā noteiktais uzglabāšanas laiks. Uzglabāšanas laiks nepārsniedz piecus gadus. Aktīvās vielas uzglabāšanas laika vai atkārtotas pārbaudes perioda pagarināšana. Stabilitātes pārbaude ir veikta pēc reģistrācijas dokumentācijā esošā stabilitātes pētījuma protokola. Pārbaudē pierādīts specifikācijā noteiktais uzglabāšanas laiks;

114.21. uzglabāšanas laika izmaiņa pēc iepakojuma sākotnējās atvēršanas. Pārbaudē pierādīts specifikācijā noteiktais uzglabāšanas laiks;

114.22. izmaiņa uzglabāšanas laikā pēc produkta sākuma stāvokļa atkārtotas iegūšanas. Pārbaude parāda, ka izšķīdinātajam produktam pastāv specifikācijā noteiktais uzglabāšanas laiks;

114.23. glabāšanas apstākļu izmaiņa. Stabilitātes pārbaude ir veikta saskaņā ar reģistrācijas dokumentācijā esošo stabilitātes pētījumu protokolu. Pārbaudē pierādīts specifikācijā noteiktais uzglabāšanas laiks;

114.24. aktīvās vielas pārbaudes metodes izmaiņa. Metodes validācijas rezultāti parāda, ka jaunā pārbaudes metode ir vismaz ekvivalenta iepriekšējai. Aktīvās vielas ražošanā izmantotā izejmateriāla vai starpprodukta kontroles procedūras izmaiņa. Validācijas metodes rezultāti parāda, ka jaunā pārbaudes metode ir vismaz ekvivalenta iepriekšējai;

114.25. zāļu pārbaudes metodes izmaiņa. Specifikācijas nav nelabvēlīgi ietekmētas. Metodes validācijas rezultāti parāda, ka jaunā pārbaudes metode ir vismaz ekvivalenta iepriekšējai;

114.26. izmaiņa, lai panāktu atbilstību farmakopejas grozījumiem. Ja reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) atsaucas uz pašreizējo farmakopejas izdevumu, nav nepieciešams iesniegums par izmaiņām. Izmaiņas ievieš sešu mēnešu laikā no pārskatītās farmakopejas monogrāfijas stāšanās spēkā. Izmaiņu izdara, tikai lai ieviestu jauno farmakopejas prasību;

114.27. farmakopejā neiekļautas palīgvielas pārbaudes metodes maiņa. Metodes validācijas rezultāti parāda, ka jaunā pārbaudes metode ir vismaz ekvivalenta iepriekšējai;

114.28. tiešā iepakojuma materiāla pārbaudes metodes maiņa. Metodes validācijas rezultāti parāda, ka jaunā pārbaudes metode ir vismaz ekvivalenta iepriekšējai;

114.29. ievadīšanas ierīces pārbaudes metodes maiņa. Metodes validācijas rezultāti parāda, ka jaunā pārbaudes metode ir vismaz ekvivalenta iepriekšējai;

114.30. zāļu iepakojuma lieluma maiņa. Specifikācijas nav ietekmētas. Jaunais iepakojuma izmērs atbilst dozēšanas režīmam un lietošanai saskaņā ar zāļu aprakstu. Izmaiņa neattiecas uz parenterālajām zāļu formām;

114.31. iepakojuma formas maiņa. Iepakojumā produkta kvalitātē un stabilitātē nav izmaiņu. Produkta un iepakojuma mijiedarbībā nav izmaiņu. Izmaiņa neattiecas uz pakošanas materiāla pamatsastāvu, kas ietekmē zāļu ievadīšanu vai lietošanu;

114.32. izmaiņa simbolos vai citu veidu uzrakstos, neskaitot šķēlējlīniju, uz tabletes vai kapsulas. Jauni simboli vai citu veidu uzraksti nerada iespēju sajaukt zāles ar citām tabletēm vai kapsulām;

114.33. izmaiņa tablešu, kapsulu, supozitoriju vai pesāriju izmēros bez kvantitatīvā sastāva vidējās masas izmaiņas. Šķīšanas profils nemainās;

114.34. izmaiņa neolbaltumvielas komponenta ražošanas procesā ar sekojošu biotehnoloģiskā soļa ieviešanu. Šīs specifiskās izmaiņas nekaitē citām izmaiņām, kuras var lietot šajā kontekstā. Zāles, kuras satur biotehnoloģiskā ceļā iegūtu olbaltumvielu komponentu, atbilst šo noteikumu 22.punktā noteiktajām zālēm, kuras iegūtas, izmantojot attīstītu tehnoloģiju:

114.34.1. izmaiņas atsevišķu sastāvdaļu ražošanas procesā, kas atbilst Eiropas farmakopejas monogrāfijai un sertifikātam par atbilstību Eiropas farmakopejas prasībām. Specifikācijas, fizikāli ķīmiskās īpašības un viss sastāvdaļas raksturojums nemainās;

114.34.2. izmaiņas to sastāvdaļu ražošanas procesā, kurām nepieciešama jauna piemaisījuma noteikšanas procedūra. Specifikācijas, fizikāli ķīmiskās īpašības un viss sastāvdaļas raksturojums nemainās. Ražošanas metode pieļauj atstāt nekontrolētus piemaisījumus, norādot tos, kā arī atbilstošas pārbaudes metodes (kura ir iekļauta sertifikātā par atbilstību Eiropas farmakopejas prasībām) aprakstu.

115. Lai ieviestu I tipa izmaiņas, reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) Valsts zāļu aģentūrā iesniedz pieprasījumu un dokumentus, kas apliecina, ka ir izpildīti šo noteikumu 114.punktā noteiktie nosacījumi un, pamatojoties uz pieprasījumu, izdarīti grozījumi atbilstošajos dokumentos.

116. Par katru veicamo I tipa izmaiņu reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) Valsts zāļu aģentūrā iesniedz atsevišķu pieprasījumu. Ja konkrētajām zālēm veicamas vairākas izmaiņas, tad katrā pieprasījumā norāda atsauci uz pārējiem pieprasījumiem.

117. Pieprasījumu, kas saistīts ar I tipa izmaiņu izdarīšanu, Valsts zāļu aģentūra izskata, ja tas ir noformēts saskaņā ar noteiktajām prasībām un tam ir pievienots dokuments, kas pierāda šo noteikumu 114.punktā minēto nosacījumu esamību, kā arī ja ir veikta attiecīga samaksa saskaņā ar šo noteikumu 6.punktu.

118. Ja 30 dienu laikā pēc šo noteikumu 115.punktā minētā pieprasījuma saņemšanas Valsts zāļu aģentūra nav nosūtījusi reģistrācijas apliecības turētājam (īpašniekam) lēmumu par pieprasījuma noraidīšanu, attiecīgās I tipa izmaiņas ir apstiprinātas un reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) tās var ieviest.

119. Ja reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) šo noteikumu 118.punktā minētajā termiņā saņem no Valsts zāļu aģentūras lēmumu par I tipa izmaiņu noraidīšanu, viņš 30 dienu laikā pēc lēmuma saņemšanas var izdarīt grozījumus pieprasījumā, ņemot vērā lēmumā minētos noraidīšanas iemeslus. Atkārtoti iesniegto pieprasījumu Valsts zāļu aģentūra izskata 30 dienu laikā pēc tā saņemšanas. Ja reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) neizdara nepieciešamos grozījumus un neiesniedz tos Valsts zāļu aģentūrā, pieprasījums ir noraidīts ar lēmuma pieņemšanas dienu.

120. Ja pēc I tipa izmaiņu izdarīšanas ir nepieciešami attiecīgi grozījumi zāļu aprakstā, marķējumā, uz iepakojuma vai lietošanas instrukcijā, reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) iesniedz Valsts zāļu aģentūrā priekšlikumus par minēto grozījumu veikšanas termiņu.

XI. Nozīmīgas izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā

121. Zāļu reģistrācijas dokumentācijā izmaiņas, kuru dēļ nerodas būtiski grozījumi informācijā par zāļu kvalitāti, drošību un efektivitāti un kuru veikšanai jauns zāļu reģistrācijas pieprasījums nav jāiesniedz, ir nozīmīgas izmaiņas (turpmāk - II tipa izmaiņas). Šādas izmaiņas nepieder pie šo noteikumu 114.punktā minētajām I tipa izmaiņām un nepieder pie šo noteikumu 111.punktā minētajām izmaiņām, kad iesniedzams jauns reģistrācijas pieprasījums, bet to ieviešanai saņemama Valsts zāļu aģentūras atļauja.

122. Lai ieviestu II tipa izmaiņas, reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) iesniedz Valsts zāļu aģentūrā pieprasījumu, kuram pievieno:

122.1. informāciju par nepieciešamajām izmaiņām;

122.2. dokumentus, kuros, pamatojoties uz pieprasījumu, izdara grozījumus;

122.3. papildinājumu esošajam vai atjaunotajam šo noteikumu 13.2.apakšpunktā minētajam eksperta ziņojumam, ņemot vērā izmaiņu veidu.

123. Par katru veicamo II tipa izmaiņu iesniedz atsevišķu pieprasījumu. Ja konkrētajām zālēm veicamas vairākas izmaiņas, tad par katru izmaiņu iesniedz atsevišķu pieprasījumu un katrā pieprasījumā norāda atsauci uz pārējiem pieprasījumiem. Ja izmaiņa rada vienu vai vairākas turpmākās izmaiņas, visas šādas izmaiņas var iekļaut vienā pieprasījumā, kurā paskaidro sakarību starp galveno izmaiņu un no tās izrietošajām izmaiņām.

124. Valsts zāļu aģentūra izskata pieprasījumu, kas saistīts ar II tipa izmaiņu izdarīšanu, ja tas ir noformēts saskaņā ar noteiktajām prasībām un tam ir pievienots dokuments, kas pierāda šo izmaiņu izdarīšanu, kā arī veikta samaksa saskaņā ar šo noteikumu 6.punktu.

125. Valsts zāļu aģentūra 60 dienu laikā pēc II tipa izmaiņu pieprasījuma saņemšanas sniedz reģistrācijas apliecības turētājam (īpašniekam) rakstisku atzinumu. Minētajā laikposmā Valsts zāļu aģentūra var pieprasīt reģistrācijas apliecības turētājam (īpašniekam) iesniegt papildu informāciju. Šādā gadījumā iepriekš minēto termiņu var pagarināt vēl par 60 dienām.

126. Ja II tipa izmaiņas ir apstiprinātas, Valsts zāļu aģentūra nekavējoties informē par to reģistrācijas apliecības turētāju (īpašnieku).

127. Šo noteikumu 123., 124., 125. un 126.punktā noteiktā kārtība ir piemērojama:

127.1. no cilvēka asinīm vai plazmas iegūtajām zālēm, imunoloģiskajiem preparātiem un šo noteikumu 20.1.apakšpunktā minētajām zālēm, kas iegūtas, izmantojot attīstīto tehnoloģiju, šo noteikumu 114.11., 114.12., 114.13., 114.14., 114.15. un 114.16.apakšpunktā noteiktajos gadījumos, kā arī, ja pārbaudes metode nav fizikāli ķīmiska metode, šo noteikumu 114.24. un 114.25.apakšpunktā minētajos gadījumos;

127.2. ja, veicot jebkuru I tipa izmaiņu, nepieciešams izdarīt speciālu ražošanas vietas inspekciju.

128. Ja zāles rada risku patērētāju veselībai, reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) veic pagaidu izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā, kā arī nepieciešamos drošības pasākumus, lai garantētu zāļu drošu lietošanu, un nosaka dažādus ierobežojumus zāļu lietošanā (piemēram, terapeitiskās indikācijas, devas, zāļu lietotāju loks, kontrindikācijas, brīdinājumi, pamatojoties uz jauno informāciju), par ko nekavējoties rakstiski informē Valsts zāļu aģentūru.

129. Ja Valsts zāļu aģentūra 24 stundu laikā pēc šo noteikumu 130.punktā minētās informācijas saņemšanas nepaziņo par iebildumiem, reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) ievieš noteiktos steidzamos drošības pasākumus un nekavējoties iesniedz Valsts zāļu aģentūrā attiecīgu pieprasījumu par konkrēto izmaiņu apstiprināšanu.

130. Ja Valsts zāļu aģentūra, pamatojoties uz zāļu drošību, ir noteikusi reģistrācijas apliecības turētājam (īpašniekam) veikt steidzamus pasākumus zāļu drošības nodrošināšanai, reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks), ievērojot Valsts zāļu aģentūras norādījumus, nekavējoties iesniedz Valsts zāļu aģentūrā pieprasījumu reģistrācijas dokumentācijas izmaiņām saskaņā ar šo noteikumu 122.punktu.

XII. Reģistrācijas apliecības turētāja (īpašnieka) maiņa

131. Reģistrācijas apliecības turētāja (īpašnieka) maiņa, izņemot gadījumu, kas noteikts šo noteikumu 114.3.apakšpunktā, nav uzskatāma par šo noteikumu 113.punktā noteiktajām I tipa un šo noteikumu 121.punktā noteiktajām II tipa izmaiņām.

132. Lai reģistrācijas apliecību nodotu citam reģistrācijas apliecības turētājam (īpašniekam), esošais reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) iesniedz Valsts zāļu aģentūrā pieprasījumu, kuram pievieno reģistrācijas apliecības turētāja (īpašnieka) un personas, kurai paredzēts nodot apliecību, ar parakstu apstiprinātus dokumentus. Dokumentos norāda šādu informāciju:

132.1. zāļu nosaukumu, reģistrācijas apliecības numuru un zāļu reģistrācijas datumu;

132.2. esošās reģistrācijas apliecības turētāja (īpašnieka) nosaukumu un adresi un tās personas nosaukumu un adresi, kurai reģistrācijas apliecību paredzēts nodot;

132.3. dokumentu, kas apliecina pilnīgas un uz nodošanas brīdi atjaunotas reģistrācijas dokumentācijas vai tās kopijas pieejamību un nodošanu personai, kurai nodod reģistrācijas apliecību;

132.4. datumu, kad persona, kurai paredzēts nodot reģistrācijas apliecību, varēs pārņemt no iepriekšējā reģistrācijas apliecības turētāja (īpašnieka) visus zāļu reģistrācijas apliecības turētāja (īpašnieka) pienākumus;

132.5. dokumentu, kas apliecina tās personas spēju veikt visus reģistrācijas apliecības turētāja (īpašnieka) pienākumus atbilstoši normatīvajos aktos noteiktajām prasībām, kurai nodod reģistrācijas apliecību. Dokumentā norāda:

132.5.1. personu, kura ir atbildīga par darbībām zāļu blakusparādību pārraudzības sistēmas jomā un viņas īsu darbības un pieredzes aprakstu, adresi, tālruņa un faksa numuru;

132.5.2. dienestu, kurš ir atbildīgs par zāļu reklamēšanu un izplatīšanu, kā arī attiecīgā dienesta adresi, tālruņa un faksa numuru;

132.6. zāļu aprakstu, zāļu tiešā un ārējā iepakojuma paraugus, kā arī lietošanas instrukciju;

132.7. dokumentu par attiecīgas samaksas izdarīšanu saskaņā ar šo noteikumu 6.punktu.

133. Valsts zāļu aģentūra šo noteikumu 132.punktā minēto pieprasījumu izskata 30 dienu laikā pēc tā saņemšanas un par pieņemto lēmumu rakstiski informē esošās reģistrācijas apliecības turētāju (īpašnieku) un juridisko personu, kurai paredzēts nodot reģistrācijas apliecību. Valsts zāļu aģentūra pieprasījumu neakceptē, ja iesniegtie dokumenti ir nepilnīgi.

134. Reģistrācijas apliecības nodošanas datumu nosaka Valsts zāļu aģentūra un ieraksta to līgumā starp reģistrācijas apliecības turētāju (īpašnieku) un juridisko personu, kurai paredzēts nodot apliecību. Mainoties reģistrācijas turētājam (īpašniekam), nemainās šo noteikumu 10.punktā noteiktais reģistrācijas apliecības derīguma termiņš.

XIII. Valsts zāļu aģentūras pienākumi

135. Valsts zāļu aģentūra ir atbildīga par to, lai reģistrētu un pārreģistrētu tikai tādas zāles, kas ir drošas, efektīvas un kvalitatīvas. Valsts zāļu aģentūra, izskatot zāļu reģistrācijas vai pārreģistrācijas pieprasījumus vai pieprasījumus, kas saistīti ar izmaiņām zāļu sastāvā, kā arī pievienotos dokumentus:

135.1. pārbauda, vai ir iesniegti visi nepieciešamie dokumenti, un izvērtē, vai tajos norādītā informācija atbilst šo noteikumu un citu normatīvo aktu prasībām;

135.2. izvērtē iesniegtos dokumentus, kā arī nodrošina zāļu novērtēšanu, arī veicot ekspertīzi atbilstoši šiem noteikumiem un to pielikumam;

135.3. ir tiesīga pieprasīt zāļu, to izejvielu, starpproduktu vai citu sastāvdaļu paraugus un nodot tos pārbaudei testēšanas laboratorijā, lai pārliecinātos, ka tās kontroles metodes, kuras izmantojis ražotājs, atbilst reģistrācijas dokumentācijā norādītajām metodēm un ir pietiekamas, kā arī galaprodukta kontrole ir veikta saskaņā ar reģistrācijas dokumentācijā norādītajām kontroles metodēm. Ar zāļu testēšanu saistītie izdevumi ir iekļauti šo noteikumu 6.punktā noteiktajos izdevumos.

136. Valsts zāļu aģentūra ir tiesīga pieprasīt no pieprasījuma iesniedzēja nepieciešamo papildu informāciju, kas saistīta ar zāļu reģistrāciju vai pārreģistrāciju.

137. Valsts zāļu aģentūra apstiprina zāļu aprakstu un, izsniedzot zāļu reģistrācijas apliecību, informē reģistrācijas apliecības turētāju (īpašnieku) par apstiprināto zāļu aprakstu, kā arī pārliecinās, ka zāļu aprakstā sniegtā informācija ir identiska reģistrācijas pieprasītāja sniegtajai informācijai.

138. Valsts zāļu aģentūra sagatavo novērtējuma ziņojumu un komentārus par zāļu analītiskajām un farmakoloģiskajām pārbaudēm, kā arī klīniskās izpētes rezultātiem un precizē attiecīgās ziņas, saņemot jaunu informācija, kas ir būtiska zāļu kvalitātes, drošības un efektivitātes novērtēšanai.

139. Reģistrācijas un pārreģistrācijas atteikumam, reģistrācijas anulēšanai (anulē zāļu reģistrācijas apliecību un svītro zāles no Latvijas zāļu reģistra), reģistrētu un Latvijas zāļu reģistrā iekļautu zāļu reģistrācijas apliecības darbības apturēšanai vai darbības atjaunošanai jābūt motivētai.

140. Valsts zāļu aģentūra reģistrāciju un pārreģistrāciju atsaka šādos gadījumos:

140.1. reģistrācijas dokumentācijas pārbaudē konstatēts, ka zāles, lietojot atbilstoši reģistrācijas dokumentācijā norādītai informācijai, ir kaitīgas;

140.2. zālēm nav terapeitiskas iedarbības (ņemot vērā šo noteikumu 4.punktā noteikto);

140.3. zāļu kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs neatbilst iesniegtajai informācijai;

140.4. zāļu marķējums vai zāļu lietošanas instrukcija neatbilst normatīvajos aktos par zāļu marķēšanu noteiktajām prasībām vai zāļu aprakstā norādītajai informācijai atbilstoši šo noteikumu 36. un 137.punktam;

140.5. iesniegtie dokumenti neatbilst šo noteikumu prasībām;

140.6. iesniegtā informācija nav pietiekami pamatota.

141. Valsts zāļu aģentūra reģistrāciju saskaņā ar Farmācijas likumā noteiktajām prasībām anulē vai aptur reģistrētu un Latvijas zāļu reģistrā iekļautu zāļu reģistrācijas apliecības darbību, ja:

141.1. izrādās, ka zāles, lietojot tās atbilstoši norādītajai informācijai (lietošanas instrukcijai un citai tehniski normatīvajai dokumentācijai), ir kaitīgas;

141.2. zālēm nav terapeitiskas iedarbības (ņemot vērā šo noteikumu 4.punktu);

141.3. zāļu kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs neatbilst reģistrācijas dokumentācijai;

141.4. Valsts zāļu aģentūrā iesniegta nepatiesa informācija vai reģistrācijas dokumentācijā informācija nav precizēta, vai nav izdarīta galaprodukta un tā sastāvdaļu kontrole atbilstoši reģistrācijas dokumentācijā norādītajai informācijai;

141.5. zāļu marķējums vai lietošanas instrukcija neatbilst normatīvajiem aktiem par zāļu marķēšanu.

142. Valsts zāļu aģentūra atjauno apturēto zāļu reģistrācijas apliecības darbību, ja ir novērsti apstākļi, kuri bija par pamatu reģistrācijas apliecības darbības apturēšanai.

143. Lēmumu par zāļu reģistrāciju, pārreģistrāciju, reģistrācijas un pārreģistrācijas atteikšanu, reģistrācijas anulēšanu un reģistrētu un Latvijas zāļu reģistrā iekļautu zāļu reģistrācijas apliecības darbības apturēšanu un tās darbības atjaunošanu, pamatojoties uz zāļu reģistrēšanas komisijas ieteikumu, pieņem Valsts zāļu aģentūras ģenerāldirektors.

144. Valsts zāļu aģentūra ne vēlāk kā 10 dienu laikā pēc lēmuma pieņemšanas rakstiski informē attiecīgo personu par pieņemto lēmumu, kas saistīts ar zāļu reģistrācijas un pārreģistrācijas atteikumu, reģistrācijas anulēšanu, reģistrētu un Latvijas zāļu reģistrā iekļautu zāļu reģistrācijas apliecības darbības apturēšanu un tās darbības atjaunošanu. Valsts zāļu aģentūra informē reģistrācijas pieprasītāju par viņa iespējām aizstāvēt savas tiesības, ja pieņemts negatīvs lēmums.

145. Valsts zāļu aģentūra ne vēlāk kā 15 dienu laikā pēc lēmuma pieņemšanas rakstiski informē personu, uz kuru attiecas pieņemtais lēmums par attiecīgo zāļu reģistrāciju un pārreģistrāciju.

146. Ja reģistrācija ir anulēta, reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) reģistrācijas apliecību nodod Valsts zāļu aģentūrā 30 dienu laikā pēc Valsts zāļu aģentūras lēmuma pieņemšanas.

147. Sūdzības, kā arī citus ar Valsts zāļu aģentūras lēmumu saistītos iesniegumus izskata Labklājības ministrija. Labklājības ministrijas lēmumu var pārsūdzēt tiesā.

148. Valsts zāļu aģentūra:

148.1. informāciju par zāļu reģistrēšanu publicē izdevumā "Latvijas zāļu reģistrs";

148.2. nodrošina reģistrācijas pieprasītāja intelektuālā īpašuma aizsardzību, kas nonāk Valsts zāļu aģentūras rīcībā zāļu reģistrācijas un pārreģistrācijas procesā;

148.3. nekavējoties rakstiski informē Labklājības ministriju un Valsts farmācijas inspekciju par zāļu reģistrācijas anulēšanu vai zāļu reģistrācijas apliecības darbības apturēšanu;

148.4. sniedz Labklājības ministrijai pieprasīto informāciju par zālēm, to reģistrāciju un pārreģistrāciju.

XIV. Noslēguma jautājumi

149. Lai pārreģistrētu zāles pēc šo noteikumu stāšanās spēkā, reģistrācijas pieprasītājs iesniedz Valsts zāļu aģentūrā pārreģistrācijas pieprasījumu un informāciju saskaņā ar šo noteikumu 18.13.apakšpunktu, ja attiecīgā informācija nebija iesniegta zāļu reģistrācijas procesā.

150. Šo noteikumu 18.16., 36.5.4., 36.6.7., 36.7. un 36.8.apakšpunktā un 28., 29., 30., 32., 33., 34., 35., 37., 38., 39., 40., 41., 42., 43., 89., 90., 91., 92., 93., 94., 95., 96., 97., 98., 99., 100., 101., 102., 103., 104., 105., 106., 107. un 108.punktā, V un VI nodaļā un pielikumā noteiktās prasības attiecībā uz jaunu zāļu reģistrācijas dokumentāciju, kuru Valsts zāļu aģentūrā iesniedz pēc šo noteikumu stāšanās spēkā, zāļu reģistrācijas pieprasītājam piemēro, sākot ar 2001.gada 1.jūliju.

151. Šo noteikumu 18.16., 36.5.4., 36.6.7., 36.7. un 36.8.apakšpunktā un 28., 29., 30., 32., 33., 34., 35., 37., 38., 39., 40., 41., 42., 43., 89., 90., 91., 92., 93., 94., 95., 96., 97., 98., 99., 100., 101., 102., 103., 104., 105., 106., 107. un 108.punktā, V un VI nodaļā un pielikumā noteiktās prasības attiecībā uz reģistrēto un reģistrācijas un pārreģistrācijas procesā jau esošo zāļu reģistrācijas dokumentāciju, kas iesniegta līdz šo noteikumu spēkā stāšanās dienai, piemēro zāļu reģistrācijas apliecības turētājam (īpašniekam), sākot ar 2001.gada 1.septembri. No 2001.gada 1.septembra līdz 2002.gada 1.oktobrim zāļu pārreģistrācijai iesniegtai informācijai jāatbilst šo noteikumu 18.16., 36.5.4., 36.6.7., 36.7. un 36.8.apakšpunktā un 28., 29., 30., 32., 33., 34., 35., 37., 38., 39., 40., 41., 42., 43., 89., 90., 91., 92., 93., 94., 95., 96., 97., 98., 99., 100., 101., 102., 103., 104., 105., 106., 107. un 108.punktā un V un VI nodaļā un pielikumā noteiktajām prasībām.

152. Ar 2003.gada 1.janvāri zāļu reģistrācijas apliecības turētājam (īpašniekam) vai reģistrācijas pieprasītājam, vai viņa pilnvarotajam pārstāvim juridiski jāatrodas Eiropas ekonomiskajā telpā vai Latvijā (centrālā administrācija vai pārstāvniecība).

153. Šo noteikumu 17.punkts stājas spēkā ar 2001.gada 1.janvāri.

154. Šo noteikumu 8. un 9.punkts stājas spēkā ar 2003.gada 1.janvāri.

155. Ja zāļu reģistrācijas pieprasījums iesniegts līdz 2002.gada 31.decembrim, Valsts zāļu aģentūra nodrošina zāļu reģistrēšanu divu gadu laikā.

156. Šo noteikumu 18.15.apakšpunktu Latvijas zāļu ražotājiem piemēro ar 2003.gada 1.janvāri.

157. Līdz 2002.gada 31.decembrim Latvijas zāļu ražotāji Eiropas farmakopejas vai Eiropas Savienības dalībvalstu farmakopeju vietā var izmantot kādas citas valsts farmakopeju.

158. Šo noteikumu 31. un 71.punktu attiecībā uz labas laboratorijas praksi Latvijas zāļu ražotājiem piemēro ar 2003.gada 1.janvāri.

159. Šo noteikumu 93.punktu attiecībā uz labu klīnisko praksi Latvijas zāļu ražotājiem piemēro ar 2002.gada 1.janvāri.

160. Šo noteikumu pielikuma 29., 30., 31., 32. un 33.punkts ir spēkā līdz 2002.gada 31.decembrim.

161. Ar 2003.gada 1.janvāri Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūras izsniegtā zāļu reģistrācijas apliecība (tirdzniecības atļauja) ir derīga Latvijā un tās turētājam (īpašniekam) ir tādas pašas tiesības un pienākumi kā Latvijā reģistrētu zāļu reģistrācijas apliecības turētājam (īpašniekam), un viņš nodrošina šo noteikumu 15.2.apakšpunkta un 16. un 17.punkta izpildi un nekavējoties informē Valsts zāļu aģentūru par jebkādu jaunu informāciju, kas varētu izraisīt grozījumus reģistrācijas dokumentācijā atbilstoši šo noteikumu 14.punktam un III, IV, V, VI, VII, VIII un IX nodaļai, arī par zāļu sastāvā esošajiem ģenētiski modificētajiem organismiem, un īpaši par tās valsts uzliktu jebkādu aizliegumu vai ierobežojumu, kurā zāles ir laistas tirgū, kā arī par jebkuru citu jaunu informāciju, kas varētu ietekmēt reģistrēto zāļu lietderības un riska novērtējumu atbilstoši šajos noteikumos noteiktajām prasībām.

162. Ar 2003.gada 1.janvāri šo noteikumu 20.1.apakšpunktā noteiktās zāles reģistrējamas Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūrā.

163. Labklājības ministrs nosaka kārtību, kādā valsts kompetentās institūcijas, zāļu reģistrācijas apliecības turētāji (īpašnieki) un reģistrācijas pieprasītāji pieprasa un sniedz informāciju Eiropas Komisijai, Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūrai un Eiropas Savienības dalībvalstu kompetentajām institūcijām zāļu reģistrēšanas un zāļu pārraudzības jautājumos, arī par zāļu izraisītajām blakusparādībām, par nacionālo reģistrācijas procedūru, reģistrācijas savstarpējo atzīšanu un centralizētās reģistrācijas jautājumiem.

164. Atzīt par spēku zaudējušiem Ministru kabineta 1998.gada 20.janvāra noteikumus Nr.24 "Zāļu un farmaceitisko produktu reģistrācijas vispārīgie noteikumi" (Latvijas Vēstnesis, 1998, 16./17.nr.).

Ministru prezidents A.BĒRZIŅŠ

Labklājības ministrs A.Požarnovs

 

Noteikumi stājas spēkā ar 2000.gada 4.novembri, bet par atsevišķu punktu spēkā stāšanos -
skat. šo noteikumu Noslēguma jautājumus

Pielikums
Ministru kabineta
2000.gada 31.oktobra
noteikumiem Nr.381

Krāsvielas, kuras atļauts pievienot zālēm

Nr. p.k.	Starptautiskais (E) Nr.	Nosaukums angļu valodā	Nosaukums latviešu valodā
1.	E 100	Curcumin	Kurkumīns
2.	E 101	Lactoflavin (Riboflavin)	Riboflavīns
3.	E 102	Tartrazine	Tartrazīns
4.	E 104	Quinoline yellow	Hinolīna dzeltenais
5.	E 110	Orange yellow S	Oranždzeltenais S
		Sunset yellow FCF	Saulrieta dzeltenais FCF
6.	E 120	Cochineal	Košenile
		Carminic acid	Karmīnskābe
7.	E 122	Azorubine	Azorubīns
		Carmoisine	Karmoizīns
8.	E 123	Amaranth	Amarants
9.	E 124	Cochineal Red A	Košenilsarkanais A
		Ponceau 4R	Kumačs 4R
10.	E 127	Erythrosine	Eritrozīns
11.	E 131	Patent Blue V	Patentzilais V
12.	E 132	Indigotin (indigo carmine)	Indigotīns (indigokarmīns)
13.	E 140	Chlorophylls	Hlorofili
14.	E 141	Copper complexes of chlorophylls and chlorophyllins	Hlorofilu un hlorofilīnu vara kompleksi
15.	E 142	Acid brilliant green BS (lissamine green)	Skābais briljantzaļais BS (lizamīnzaļais)
16.	E 150	Caramel	Karamele
17.	E 151	Brilliant Black BN	Briljantmelnais BN
		Black PN	Melnais PN
18.	E 153	Carbo medicinalis vegetalis (charcoal)	Medicīniskā ogle (kokogle)
19.	E 160	Carotenoids:	Karotinoīdi:
19.1.	E 160a	Alpha-, beta-, gamma-carotene	Alfa-, beta-, gamma- karotīns
19.2.	E 160b	Bixin	Biksīns
		Norbixin (Roucou Annatto)	Norbiksīns
19.3.	E 160c	Capsanthin	Kapsantīns
		Capsorubin	Kapsorubīns
19.4.	E 160d	Lycopene	Likopēns
19.5.	E 160e	Beta-apo-8'carotenal (C30)	Beta-apo-8-karotināls (C30)
19.6.	E 160f	Ethyl ester of beta-apo-8' carotenoic acid (C30)	Beta-apo-8-karotīnskābes etilesteris (C30)
20.	E 161	Xanthophylls:	Ksantofili:
20.1.	E 161a	Flavoxanthin	Flavoksantīns
20.2.	E 161b	Lutein	Luteīns
20.3.	E 161c	Kryptoxanthin	Kriptoksantīns
20.4.	E 161d	Rubixanthin	Rubiksantīns
20.5.	E 161e	Violoxanthin	Violoksantīns
20.6.	E 161f	Rhodoxant	Rodoksants
20.7.	E 161g	Canthaxanthin	Kantaksantīns
21.	E 162	Beetroot red	Biešu sarkanais
		Betanin	Betanīns
22.	E 163	Anthocianins	Antocianīni
23.	E 170	Calcium carbonate	Kalcija karbonāts
24.	E 171	Titanium dioxide	Titāna dioksīds
25.	E 172	Iron oxides and hydroxides	Dzelzs oksīdi un hidroksīdi
26.	E 173	Aluminium	Alumīnijs
27.	E 174	Silver	Sudrabs
28.	E 175	Gold	Zelts
29.	E 128	Red 2G	Sarkanais 2G
30.	E 129	Allura Red AC	Alūra sarkanais AC
31.	E 133	Brilliant Blue FCF	Briljantzilais FCF
32.	E 154	Brown FK	Brūnais FK
33.	E 155	Brown HT	Brūnais HT

Piezīmes.

1. Vispārīgie un specifiskie tīrības kritēriji krāsvielām, kuras atļauts pievienot zālēm, kā arī analīzes metodes, ko lieto, lai noteiktu krāsvielu atbilstību minētajiem kritērijiem, ir identiskas tām, kādas piemēro pārtikas krāsvielām.

2. Eksportam ražotām zālēm var būt pievienotas citas krāsvielas, ja šo krāsvielu izmantošana ir atļauta importētājvalstī.

Labklājības ministrs A.Požarnovs